Dans une complication rare mais grave du cancer, le système immunitaire de l’organisme peut commencer à attaquer le cerveau, provoquant une perte de mémoire rapide et des déficits cognitifs. Ce qui déclenche cette soudaine guerre civile biologique était largement inconnu.
Des chercheurs de l’Université de santé de l’Utah ont découvert que certaines tumeurs peuvent libérer une protéine qui ressemble à un virus, déclenchant ainsi une réaction immunitaire incontrôlée susceptible d’endommager les cellules du cerveau.
Leurs conclusions publiées dans Cellule le 31 janvier 2024.
Une attaque immunitaire rapide
Jason Shepherd, Ph.D., professeur agrégé de neurobiologie à l’Université de santé de l’Utah et dernier auteur de l’étude, explique que l’escalade rapide des symptômes, qui peuvent inclure des changements de mémoire et de comportement, une perte de coordination et même des convulsions ; est une caractéristique de la maladie, appelée syndrome neurologique paranéoplasique anti-Ma2. La maladie fait partie d’un groupe de syndromes neurologiques liés au cancer qui surviennent chez moins d’une personne atteinte de cancer sur 10 000. Les symptômes précis de ces maladies varient, mais tous impliquent des réactions immunitaires rapides contre le système nerveux. « Les symptômes apparaissent rapidement et peuvent être très débilitants », explique Shepherd.
Cette recherche fascinante illustre comment les cellules tumorales peuvent manipuler leur environnement. Nous espérons que cette recherche transdisciplinaire innovante aura un impact positif sur la vie des patients atteints de cancer et de ceux qui présentent des symptômes neurologiques. »
Neli Ulrich, Ph.D., directrice exécutive du Comprehensive Cancer Center du Huntsman Cancer Institute de l’Université de l’Utah et professeur présidentiel Jon M. et Karen Huntsman en recherche sur le cancer à l’Université de l’Utah.
Stacey L. Clardy, MD, Ph.D., neurologue à l’Université de U Health et co-auteur de l’étude, ajoute : « La plupart des patients commencent à ressentir ces symptômes neurologiques inhabituels avant même de savoir qu’ils ont un cancer. »
Ces symptômes d’apparition rapide sont le résultat du fait que le système immunitaire commence soudainement à cibler des protéines spécifiques présentes dans le cerveau. Les scientifiques savaient que cette poussée d’immunité cible souvent une protéine appelée PNMA2. Mais personne ne savait pourquoi PNMA2 provoquait une réponse immunitaire si forte, ce qui laissait les chercheurs incapables de trouver des moyens de la prévenir. « Nous ne comprenons pas ce qui se passe au niveau cellulaire ou moléculaire pour provoquer réellement le syndrome », dit Clardy, « et comprendre le mécanisme de la maladie est crucial pour développer de meilleurs traitements. »
Un sosie de virus
Pour comprendre comment PNMA2 déclenche une réaction immunitaire, Junjie Xu, chercheur diplômé en neurobiologie à l’Université de U Health et auteur principal de l’étude, a examiné la structure de la protéine à l’aide d’une microscopie avancée. Lorsqu’il a vu la première image claire de la protéine, il était « tellement, tellement excité », dit Xu. Plusieurs protéines PNMA2 s’étaient spontanément auto-organisées en complexes à 12 côtés qui ressemblaient de façon frappante aux coques protéiques géométriques de certains virus.
L’une des fonctions saines du système immunitaire est d’attaquer les virus, et la structure virale du PNMA2 le rend également particulièrement susceptible d’être ciblé, ont découvert les chercheurs. En fait, lors d’expériences sur des souris, le système immunitaire n’a attaqué la protéine PNMA2 que lorsqu’elle était assemblée en complexes pseudo-viraux.
Mauvais endroit, mauvais moment
L’emplacement du PNMA2 dans le corps est également une pièce cruciale du puzzle, ont découvert les scientifiques. « Cette protéine n’est normalement exprimée que dans le cerveau, dans les neurones », explique Xu, « mais certaines cellules cancéreuses peuvent l’exprimer, ce qui peut déclencher une réponse immunitaire ».
Tant que le PNMA2 reste dans le cerveau, le système immunitaire n’y réagit pas. Mais rarement, une tumeur ailleurs dans le corps commencera à produire la protéine PNMA2. Et lorsque le système immunitaire détecte la protéine PNMA2 à l’extérieur du cerveau, il réagit comme il le ferait face à n’importe quel envahisseur étranger. Le système immunitaire fabrique des anticorps qui se lient à la substance inconnue, et ces anticorps dirigent les cellules immunitaires vers l’attaque.
Mais une fois activé, le système immunitaire ne se contente pas d’attaquer le PNMA2 produit par le cancer. Il cible également les parties du cerveau qui produisent normalement le PNMA2, notamment les régions impliquées dans la mémoire, l’apprentissage et le mouvement. Le cerveau bénéficie normalement d’un certain degré de protection contre le système immunitaire, mais le cancer affaiblit cette barrière, rendant le cerveau particulièrement vulnérable à cette attaque immunitaire.
Dans leurs travaux futurs, les chercheurs visent à déterminer quel aspect de la réponse immunitaire conduit au déclin cognitif rapide des patients : les anticorps eux-mêmes, les cellules immunitaires pénétrant dans le cerveau, ou une combinaison des deux.
Comprendre comment le système immunitaire provoque des symptômes neurologiques pourrait aider les scientifiques à concevoir des traitements ciblés, explique Shepherd. « Si nous montrons que les anticorps PNMA2 sont à l’origine des symptômes neurologiques, vous pourriez trouver un moyen d’empêcher ces anticorps de pénétrer dans le cerveau ou de les éponger avec quelque chose comme traitement… Si vous pouvez atténuer certains de ces symptômes neurologiques. , ce serait vraiment énorme. »
