Une étude de Ludwig Cancer Research a découvert que la présence d’un nombre relativement élevé de cellules immunitaires appelées monocytes dans les tumeurs est liée à de meilleurs résultats chez les patients atteints d’un cancer de l’œsophage traités par une combinaison de chimiothérapie et d’immunothérapie, ou immunochimiothérapie. Le cancer de l’œsophage est la sixième cause de mortalité par cancer dans le monde, et l’incidence de l’adénocarcinome de l’œsophage a augmenté à un rythme relativement rapide au cours des 40 dernières années. Les durées de survie des formes inopérables ou métastatiques du cancer varient de 6 à 12 mois.
Dirigé par le directeur de Ludwig Oxford Xin Lu et l’ancien étudiant diplômé Thomas Carroll et publié dans le numéro actuel de la revue Cellule cancéreuse, l’étude montre également que le degré de mutation des cellules malignes d’une tumeur est également prédictif des résultats de survie. En outre, la combinaison de la mesure de la charge mutationnelle tumorale (TMB) et de la teneur en monocytes tumoraux (TMC) prédit mieux la réponse au traitement que l’une ou l’autre mesure seule. Ceci suggère que la mesure combinée est un biomarqueur potentiel pour la sélection des patients susceptibles de bénéficier d’une immunochimiothérapie.
Certains patients atteints de cancer répondent au traitement, d’autres non, et d’autres encore ne répondent que partiellement. Le défi est de comprendre pourquoi certaines personnes entrent dans chaque catégorie et d’identifier les bases moléculaires de leurs réponses hétérogènes. »
Xin Lu, directeur de Ludwig Oxford
Un essai clinique (LUD2015-005) lancé en 2015 par Ludwig Oxford offrait une opportunité unique de relever ce défi. Les 35 patients atteints d’un adénocarcinome de l’œsophage inopérable inclus dans cet essai, contrairement à ceux de nombreux autres, ont reçu quatre semaines d’immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) seuls (soit anti-PD-L1, soit anti-PD-L1 et anti-CTLA- 4) avant de subir 18 semaines d’immunochimiothérapie combinée.
Des biopsies saines et cancéreuses ont été prélevées sur les patients à plusieurs moments et à partir de plusieurs sites au cours de leur traitement. Les chercheurs ont ensuite effectué un séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) sur 65 000 cellules d’un sous-ensemble de patients de l’essai clinique pour générer un atlas cellulaire détaillé du tractus gastro-intestinal supérieur, qui a servi de carte de référence de tous les types de cellules qui peuvent être retrouvée dans les cancers de l’oesophage.
En raison des défis techniques et autres associés au scRNA-seq ; qui analyse la production d’ARN de cellules individuelles ; une telle analyse n’a été effectuée que sur 8 des 35 patients EAC de l’essai clinique. Cependant, les biopsies de tous les patients ont subi un séquençage d’ARN en vrac, une alternative beaucoup plus rentable.
L’équipe a ensuite utilisé des méthodes de calcul ; des algorithmes de déconvolution ; pour déterminer avec une grande confiance la proportion de différents types de cellules dans chaque biopsie. La déconvolution est un outil de calcul qui combine les connaissances biologiques du séquençage de l’ARN sc et de l’ARN en vrac tout en compensant les faiblesses particulières de chaque méthode ; coût élevé et faible résolution, respectivement.
« En recherche clinique, nous devons trouver des moyens d’obtenir autant d’informations que possible de chaque précieux échantillon. Dans ce cas, nous voulions utiliser le séquençage unicellulaire sur un sous-ensemble de ces échantillons pour obtenir un aperçu détaillé de la composition cellulaire de ces échantillons. tumeurs, et combinez ces connaissances avec la puissance statistique de la réalisation d’un séquençage d’ARN en masse sur tout le monde. C’est ce que la déconvolution tente de faire », a expliqué Carroll.
La déconvolution a révélé que le nombre de monocytes dans la tumeur avant le traitement était le prédicteur le plus fiable du résultat. Cette découverte était surprenante car l’ICI cible principalement les cellules T du système immunitaire, qui mènent l’assaut contre les tumeurs. « Nous avons constaté que les marqueurs de lymphocytes T avant le traitement ne sont pas du tout utiles pour prédire les résultats à long terme des patients pour le traitement utilisé dans cet essai », a déclaré Carroll.
Les chercheurs émettent l’hypothèse que les patients avec un TMC élevé peuvent générer plus de cellules immunitaires pro-inflammatoires à partir des monocytes en réponse à la thérapie ICI que les patients avec un TMC bas. À l’appui de cela, ils ont découvert qu’après quatre semaines d’ICI, les patients à taux élevé de TMC présentaient un niveau plus élevé de cellules dendritiques et de macrophages M1, qui provoquent des réponses pro-inflammatoires ou « tueuses de tumeurs », tandis que les patients à faible taux de TMC avaient plus d’anti-inflammatoires. ou des macrophages M2 « supportant la tumeur ».
« Nous n’avons pas encore la démonstration formelle de cela, et c’est là que se situeront les futures recherches », a déclaré Lu.
À l’aide de données accessibles au public, l’équipe a également confirmé que le lien entre un TMC élevé et de meilleurs résultats était également valable pour les formes les plus courantes de cancer gastrique.
En plus d’identifier la combinaison de TMB et de TMC comme biomarqueurs potentiels pour la réponse à l’immunochimiothérapie, les chercheurs rapportent que l’expression de PD-L1 ; une protéine ciblée par ICI dans l’essai clinique ; n’est pas un bon prédicteur des résultats des patients pour de telles thérapies . Ils identifient également une nouvelle signature d’inflammation des lymphocytes T (INCITE) qui est en corrélation avec le rétrécissement tumoral induit par l’ICI. Cette signature pourrait servir d’indicateur général de la réactivité d’un patient à l’immunothérapie, quel que soit son cancer.
