Insilico Medicine (« Insilico »), une société de biotechnologie axée sur l'intelligence artificielle (IA) générative au stade clinique, a annoncé aujourd'hui la nomination d'ISM2196, un inhibiteur WRN à petite molécule potentiellement le meilleur de sa catégorie, axé sur l'IA, ciblant les cancers avancés d'instabilité microsatellite métastatique (MSI) guidés par une stratégie de létalité synthétique.
L'hélicase de Werner (WRN) fait partie de la famille des hélicases RecQ, qui joue un rôle essentiel dans le maintien de l'intégrité du génome et la promotion de la réparation des dommages à l'ADN. Des études récentes ont montré que la déficience en WRN altère sélectivement la viabilité des cellules cancéreuses MSI-H mais pas celle des cellules cancéreuses microsatellites stables (MSS), ce qui indique que la WRN est une cible létale synthétique pour les tumeurs MSI-H. La condition MSI-H est observée dans plus de 20 types de cancers différents, en particulier dans le cancer colorectal, le cancer de l'endomètre, le cancer gastrique et d'autres, avec des centaines de milliers de cas diagnostiqués dans le monde chaque année.
ISM2196 est un nouvel inhibiteur puissant du WRN, conçu avec l'aide d'Alchemistry, l'un des derniers modules de Chemistry 42. Alchemistry améliore la R&D de médicaments en exploitant la commutation hors équilibre pour calculer avec précision et rapidité les estimations d'énergie libre de liaison pour les complexes protéine-ligand. Lors du développement du programme WRN, la plupart des composés prédits ont démontré une activité supérieure à celle des composés de référence. Les scientifiques d'Insilico ont ensuite intégré et analysé les résultats de classement de l'alchimie, l'activité ADMT et les propriétés PK/PD des candidats, permettant la sélection rapide de molécules prometteuses pour la synthèse et les tests.
L'ISM2196 a montré des résultats prometteurs dans des études précliniques, démontrant une action puissante in vivo efficacité antitumorale dans de nombreux modèles de cancer, notamment les cancers colorectaux, endométriaux et gastriques. De plus, il a montré de bonnes propriétés de type médicament, notamment une excellente in vitro Profils ADMET, favorables in vivo exposition, faible clairance et biodisponibilité orale optimale chez plusieurs espèces précliniques. Ces résultats soulignent le potentiel de l'ISM2196 en tant qu'inhibiteur WRN de premier ordre pour le traitement des tumeurs MSI-H. Insilico a divulgué des parties des données précliniques clés lors de l'AACR 2024.
« Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires aient été approuvés pour le traitement des tumeurs MSI-H, une proportion significative de patients ne répond pas aux thérapies disponibles et un sous-ensemble de patients souffre de problèmes de toxicité médicamenteuse. Les inhibiteurs de WRN devraient constituer de nouvelles options thérapeutiques prometteuses », déclare Feng Ren, Ph.D., co-PDG et directeur scientifique d'Insilico Medicine. « Nous menons l'étude d'autorisation de recherche de l'ISM2196 et sommes impatients de travailler avec des partenaires expérimentés pour faire progresser le candidat vers la validation clinique et proposer des options thérapeutiques innovantes aux patients. »
Nous n'avons jamais cessé de développer la plateforme Pharma.AI, qui démontre un potentiel encore plus grand avec l'intégration de nouveaux modules alimentés par une technologie de pointe. L'expérience des candidats médicaments optimisés par l'IA dans le programme WRN souligne une fois de plus les possibilités de la technologie de l'IA pour transformer la découverte de médicaments et fournir des thérapies de nouvelle génération aux patients dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits. »
Alex Zhavoronkov, Ph.D., fondateur et PDG d'Insilico Medicine
En 2016, Insilico a décrit pour la première fois le concept d'utilisation de l'IA générative pour la conception de nouvelles molécules dans une revue à comité de lecture, ce qui a jeté les bases de la plateforme Pharma.AI disponible dans le commerce. Depuis lors, Insilico continue d'intégrer des avancées techniques dans la plateforme Pharma.AI, qui est actuellement une solution basée sur l'IA générative couvrant la biologie, la chimie et le développement clinique. Propulsée par Pharma.AI, Insilico a nommé 19 candidats précliniques dans son portefeuille complet de plus de 30 actifs depuis 2021 et a reçu l'approbation IND pour 9 molécules.
