Un médicament expérimental pour une forme rare et héréditaire de sclérose latérale amyotrophique (SLA) s'est révélé prometteur dans un essai clinique de phase 1 / phase 2 mené à la Washington University School of Medicine de St. Louis, au Massachusetts General Hospital de Boston et dans d'autres sites du monde et parrainé par la société pharmaceutique Biogen Inc. L'essai a indiqué que le médicament expérimental, connu sous le nom de tofersen, montre des preuves d'innocuité qui justifient une enquête plus approfondie et abaissent les niveaux d'une protéine pathogène chez les personnes atteintes d'un type de sclérose latérale amyotrophique, ou SLA, causée par des mutations du gène SOD1.
Les résultats de l'étude, publiés le 9 juillet dans le New England Journal of Medicine, ont conduit au lancement d'un essai clinique de phase 3 pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité de tofersen.
« La SLA est une maladie dévastatrice et incurable », a déclaré Timothy M. Miller, MD, Ph.D., chercheur principal, professeur de neurologie David Clayson à l'Université de Washington et directeur du ALS Center à la School of Medicine. « Bien que ce médicament expérimental ne cible qu'un faible pourcentage de personnes atteintes de SLA, la même approche – bloquer la production de protéines spécifiques à l'origine de la maladie – peut aider les personnes atteintes d'autres formes de la maladie.
« Cet essai a indiqué que tofersen montre des preuves de sécurité qui justifient une enquête plus approfondie et que la dose que nous avons utilisée abaisse les marqueurs cliniques de la maladie. Il y a même des signes qui ralentissent la progression clinique de la SLA, bien que l'étude n'ait pas été conçue pour évaluer l'efficacité du traitement la maladie, donc nous ne pouvons rien dire de définitif. Dans l'ensemble, les résultats sont exactement ce que nous espérions, et un essai de phase 3 est actuellement en cours. «
Aux États-Unis, environ 20 000 personnes vivent avec la SLA. La maladie tue les cellules nerveuses qui contrôlent la marche, l'alimentation et la respiration. Peu de personnes survivent plus de cinq ans après le diagnostic, et les traitements existants ne sont que modestement efficaces pour ralentir le rythme de la maladie.
Environ 10% des cas de SLA sont héréditaires et un cinquième d'entre eux sont causés par des mutations SOD1. De telles mutations font que la protéine SOD1 est trop active, donc la réduction des niveaux de protéines pourrait aider les patients SLA avec l'une de ces mutations spécifiques.
Tofersen est un oligonucléotide antisens, qui est une molécule à base d'ADN qui interfère avec les instructions génétiques pour la construction des protéines. La molécule est conçue pour bloquer la production de la protéine SOD1. Dans des études antérieures chez la souris et le rat avec SOD1 mutations, les animaux ont vécu plus longtemps et ont montré moins de signes de dommages neuromusculaires lorsqu'ils ont été traités avec l'oligonucléotide.
Pour évaluer la sécurité de l'oligonucléotide et s'il est biologiquement actif chez l'homme, Biogen et les sites participants ont recruté 50 personnes atteintes de SOD1 ALS pour un essai clinique de phase 1 / phase 2. Les participants ont été choisis au hasard pour recevoir le médicament expérimental ou un placebo injecté dans le liquide entourant leurs moelles épinière. Pour trois participants sélectionnés pour recevoir tofersen, un a été sélectionné pour recevoir un placebo. Chaque participant a reçu cinq doses sur une période de 12 semaines. Les participants ont été divisés en quatre groupes et ont reçu 20 mg, 40 mg, 60 mg ou 100 mg du médicament par dose.
Les chercheurs ont constaté que le médicament était généralement bien toléré. La plupart des événements indésirables rencontrés par les patients – tels que maux de tête et douleurs au cours de la procédure et au site d'injection – étaient liés au médicament administré via la ponction lombaire. Cinq patients qui ont reçu du tofersen et deux qui ont reçu un placebo ont connu des événements indésirables graves, dont deux décès dans le groupe tofersen et un dans le groupe placebo.
De plus, l'étude a fourni des preuves que le médicament abaissait les niveaux de protéine SOD1 dans le liquide céphalorachidien qui entoure le cerveau et la moelle épinière. Les concentrations de protéines ont chuté en moyenne de 2% dans le groupe à faible dose et de 33% dans le groupe à forte dose.
Biogen continue de fournir tofersen aux participants à l'essai de phase 1 / phase 2 dans le cadre d'une extension en ouvert, jusqu'à ce que l'évaluation du médicament soit terminée. Des participants supplémentaires sont inscrits dans un essai de phase 3 distinct pour évaluer davantage l'innocuité et si le médicament aide les patients à préserver la force et la fonction musculaire, et prolonge la survie.
Si tofersen s'avère efficace dans l'essai de phase 3 sur le traitement de la SLA SOD1, il ne bénéficierait directement qu'à une infime fraction des patients SLA. Mais cette approche pourrait ouvrir la voie à d'autres médicaments expérimentaux à base d'oligonucléotides. La Muscular Dystrophy Association, la SLA Association et le National Institute of Neurological Disease and Stroke des National Institutes of Health (NIH) ont aidé à soutenir les premiers travaux sur les oligonucléotides en raison du potentiel de ces composés pour le traitement des maladies neurodégénératives, dont beaucoup sont liés à des taux de protéines déformés ou anormalement élevés.
Parfois, les patients disent: «Pourquoi tout ce travail est-il effectué dans les 2% qui ont la SLA SOD1? Et les 98%? '. Mais la même technologie qui peut désactiver le SOD1 Le gène peut être utilisé pour désactiver d'autres cibles, et en fait, de nombreuses entreprises travaillent sur d'autres cibles. Tout ce que nous avons appris avec SOD1 ALS pourrait finir par aider de nouvelles approches pour lutter contre d'autres formes de SLA ou d'autres conditions neurologiques. «
Merit Cudkowicz, MD, cochercheur principal, directeur du Sean M. Healey & AMG Center for ALS at Massachusetts General Hospital
La source:
École de médecine de l'Université de Washington à St. Louis
