Une équipe de chercheurs de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) a utilisé une nouvelle méthode pour identifier les changements potentiels de maladie dans le génome afin d'identifier deux nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le lupus, tout en ouvrant la voie à une identification plus précise des variations autres troubles auto-immunes. Les résultats ont été publiés en ligne dans Communications Nature.
Les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) exploitent les variations à travers le génome, l'ensemble complet des gènes d'une personne et l'ADN associé, afin d'en savoir plus sur les maladies et les traits héréditaires. Ces études identifient généralement des grappes de centaines de polymorophismes mononucléotidiques, ou variantes, qui pourraient provoquer une maladie particulière, mais les études elles-mêmes ne sont pas en mesure d'identifier celles qui sont responsables. En effet, la grande majorité des variantes ne se trouvent pas dans les gènes eux-mêmes, mais dans l'ADN intermédiaire, et GWAS ne résout pas nécessairement quels gènes sont affectés par les polymorphismes associés à la maladie.
Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune sans remède connu qui affecte à la fois les enfants et les adultes, avec une plus grande prévalence parmi les minorités raciales. Alors que plusieurs études sur le lupus se sont concentrées sur les cellules T auxiliaires naïves et d'autres cellules sanguines, cette étude a été conçue pour se concentrer sur les cellules T folliculaires auxiliaires, qui jouent un rôle plus central dans les réponses immunitaires liées au lupus. Plutôt que d'utiliser une approche GWAS typique, les chercheurs ont décidé de créer des cartes tridimensionnelles qui correspondent aux variantes avec les gènes qu'elles régulent probablement. Leur approche a utilisé des variantes comme «panneaux indicateurs» pour identifier les amplificateurs génétiques potentiels dans les tissus normaux.
« Avant cette étude, aucune carte génomique structurelle 3D n'avait été générée pour ce type de cellule liée au lupus auparavant », a déclaré Andrew D. Wells, PhD, codirecteur du Center for Spatial and Functional Genomics at CHOP, et co-senior auteur de l'étude avec Struan FA Grant, PhD. « Avec notre approche, nous pensons que nous étions en mesure d'identifier des gènes et des voies qui n'avaient aucun rôle connu dans le lupus. »
En utilisant cette méthode, l'équipe d'étude a identifié 393 variantes à proximité de gènes en 3D, et donc potentiellement impliquées dans leur régulation. Environ 90% de ces variantes auraient été considérées comme éloignées de leur gène dans une dimension, mais étaient en fait proches dans la bonne carte tridimensionnelle créée par l'équipe. Les chercheurs ont pu identifier deux kinases, HIPK1 et MINK1, qui n'avaient aucun rôle connu dans le lupus. Lorsque ces enzymes sont ciblées dans les cellules T folliculaires auxiliaires, elles inhibent la production d'interleukine-21, une cytokine impliquée dans la régulation de la production d'anticorps.
Nous pensons que HIPK1 et MINK1 peuvent servir de cibles thérapeutiques précieuses pour le lupus, une maladie qui a grand besoin de nouvelles options de traitement. Nous voulons également prendre les méthodes que nous avons utilisées dans cette étude et les appliquer à d'autres maladies auto-immunes et aider à identifier plus de variations causales qui autrement auraient pu rester masquées par le GWAS seul. «
Andrew D. Wells, PhD, co-directeur du Center for Spatial and Functional Genomics at CHOP, et co-auteur principal de l'étude
Wells a également déclaré que son équipe espérait développer des modèles de souris transgéniques HIPK1 pour étudier leur sensibilité au lupus expérimental, ainsi que l'impact potentiel de HIPK1 sur l'immunité antivirale.
La source:
Hôpital pour enfants de Philadelphie
Référence de la revue:
Su, C., et al. (2020) Cartographie des gènes effecteurs au lupus GWAS loci en utilisant le promoteur Capture-C dans les lymphocytes T auxiliaires folliculaires. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-17089-5.
