Deux nouvelles études menées par des chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis ont identifié un moyen possible de bloquer la progression de plusieurs formes de cancer du sang en utilisant un médicament déjà en cours d'essais cliniques contre le cancer du sein.
Les études – menées sur des échantillons de patients et sur des modèles animaux – ont révélé que l'inhibition d'une protéine appelée RSK1 réduit l'inflammation et arrête la progression des cancers du sang appelés néoplasmes myéloprolifératifs (MPN), ainsi qu'une forme agressive de leucémie myéloïde aiguë (LMA). L’inhibiteur RSK1 étant déjà en phase d’essais cliniques, la voie vers une utilisation élargie comme traitement des cancers du sang est probablement accélérée.
Une étude paraît le 16 janvier dans Communications naturelles. La seconde est disponible en ligne sur Journal du cancer du sang.
Chez l’homme, les NMP peuvent être des cancers du sang à croissance lente qui couvent pendant des années. Les médecins peuvent surveiller la maladie et traiter les symptômes, mais il n’existe aucun moyen fiable de la guérir ou de ralentir sa progression. Les patients atteints de NMP courent un risque élevé de développer une LAM secondaire très agressive sans options de traitement efficaces.
Les patients atteints de NMP chroniques peuvent vivre avec la maladie parfois pendant des décennies, mais ils courent un risque accru de développer une LMA secondaire, dont le pronostic est sombre. Ces patients ne bénéficient d’aucun traitement médical efficace. Nous espérons donc que ce nouveau médicament contribuera à combler cette lacune en matière de soins cliniques. Au minimum, nous espérons que ce médicament pourra empêcher la maladie chronique de progresser vers la LMA. Mais l’objectif est d’éliminer la maladie et d’amener les patients en rémission. »
Stephen T. Oh, MD, PhD, auteur principal, professeur agrégé de médecine et co-directeur de la division d'hématologie à WashU Medicine
Selon Oh, les chercheurs recherchent depuis longtemps un inhibiteur pour bloquer la progression du MPN, car les thérapies actuelles ne font que réduire les symptômes causés par la maladie, notamment une fatigue intense, des sueurs nocturnes, un manque d'appétit, une perte de poids et une hypertrophie de la rate, mais ne ralentissent pas la progression du NPP. la maladie ou réduire le risque qu’elle évolue vers une leucémie aiguë.
En théorie, l’utilisation d’inhibiteurs de RSK1 pour traiter les patients atteints de NMP chroniques pourrait améliorer leur santé à un point tel qu’ils pourraient devenir éligibles à une greffe de cellules souches, qui est le traitement préféré pour de nombreux cancers du sang, car il peut potentiellement conduire à une rémission à long terme. Oh traite des patients atteints de NMP et de cancers du sang associés au Siteman Cancer Center, basé à l'hôpital Barnes-Jewish et à WashU Medicine.
Dans l’étude Nature Communications, l’inhibition de RSK1 a contribué à inverser la progression des MPN chez la souris, réduisant ainsi la fibrose ou la formation de cicatrices dans la moelle osseuse. L'inhibition de RSK1 a éliminé jusqu'à 96 % des cancers chez la souris après quatre semaines. Il a également montré qu’il était possible d’empêcher la maladie chronique de se transformer en LAM secondaire.
Dans l’étude du Blood Cancer Journal, le blocage de cette protéine traite une forme spécifique de LMA appelée FLT3-ITD AML qui se développe directement – sans qu’un MPN ne se développe au préalable. Ce type de LMA peut être traité avec des médicaments reconnus appelés inhibiteurs de FLT3, mais le cancer développe souvent une résistance à ce traitement au fil du temps. Parce que l’inhibiteur RSK1 bloque une voie différente, ont suggéré Oh et ses co-auteurs, cela pourrait aider à lutter contre cette résistance.
L'inhibiteur spécifique de RSK1 utilisé dans les deux études, appelé PMD-026, est administré sous forme de pilule et fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour le traitement du cancer du sein. Ces études en cours cherchent à déterminer l’efficacité, et les premiers tests ont montré que les sujets atteints d’un cancer du sein métastatique ont bien toléré le médicament avec des effets secondaires de faible intensité.
Suivre le chemin vers le développement du MPN – et l’arrêter
Une étude antérieure du groupe d'Oh a identifié une molécule de signalisation appelée DUSP6 comme une protéine importante conduisant à la progression des MPN. Des travaux plus approfondis ont identifié les signaux en aval déclenchés par DUSP6, et RSK1 s'est démarqué comme celui qu'ils pourraient potentiellement bloquer avec l'inhibiteur RSK1 déjà dans les essais cliniques sur le cancer du sein.
Le médicament expérimental PMD-026 est un inhibiteur pan-RSK dans le sens où il bloque les quatre versions de la protéine – RSK1, RSK2, RSK3 et RSK4. Dans le cancer du sein, les preuves suggèrent que le PMD-026 pourrait agir en bloquant RSK2. S’il était approuvé par la Food and Drug Administration pour traiter le cancer du sein, ce serait le premier médicament sur le marché à inhiber la famille de protéines RSK.
Oh et son équipe, dont Tim Kong, premier auteur des deux études et étudiant en MD-PhD dans le laboratoire d'Oh, se sont intéressés à travailler avec la société qui fabrique le médicament – une société de biotechnologie appelée Phoenix Molecular Designs – lorsqu'ils ont identifié RSK1 comme un facteur clé de plusieurs cancers du sang et a émis l’hypothèse que ce médicament pourrait également bloquer son activité. La société a fourni le médicament pour ces études.
« Nous sommes enthousiasmés par ces études car elles mettent en évidence RSK1 comme une nouvelle cible thérapeutique pour les MPN et l'AML avec une stratégie viable pour faire passer un médicament expérimental vers des essais cliniques dans un avenir proche », a déclaré Oh. « Nous envisageons quelques scénarios lors de la conception d'un futur essai clinique. Il s'agira très probablement de patients qui vont au-delà des thérapies standard que nous utilisons pour la phase chronique de cette maladie mais qui ne sont pas éligibles à une greffe de cellules souches en raison à l'âge ou à l'état de santé général.
Kong T, Laranjeira ABA, Letson CT, Yu L, Lin S, Fowles JS, Fisher DAC, Ng S, Yang W, He F, Youn M, Mark K, San Jose A, Liu J, Kim AB, Cox MJ, Fulbright MC, Jayanthan A, Los G, Rentschler SL, Ding L, Sakamoto KM, Dunn SE, Challen GA, Oh ST. RSK1 est une dépendance exploitable dans les néoplasmes myéloprolifératifs et la leucémie myéloïde aiguë secondaire. Communication naturelle. 16 janvier 2025.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (NIH), numéros de subvention R01HL134952, T32HL007088, R01HL147978, R01HL163274 et T32HL134635 ; une bourse d'études doctorales à l'étranger des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC); et la Fondation de recherche MPN. Un soutien supplémentaire a été fourni par le programme de recherche translationnelle de la Leukemia and Lymphoma Society ; Fondation Quand tout le monde survit ; la Fondation Edward P. Evans ; Fondation Ange de Gabrielle ; Institut de recherche sur la santé maternelle et infantile de Stanford ; le ministère de la Défense, numéro de subvention HT94252311008 ; Hyundai Espoir sur roues ; et une bourse de la Société de leucémie et lymphome. Un soutien supplémentaire a été fourni par le NCATS Clinical and Translational Sciences Award, numéro de subvention UL1 TR002345 ; la subvention de soutien du NCI Cancer Center, numéro P30CA91842 ; et par le Centre Andrew M. et Jane M. Bursky pour les programmes d'immunologie humaine et d'immunothérapie.
Kong T, Laranjeira ABA, Letson CT, Yu L, He F, Jayanthan A, Los G, Dunn SE, Challen GA, Oh ST. Dépendance à RSK1 dans la leucémie myéloïde aiguë FLT3-ITD. Journal du cancer du sang. 26 novembre 2024.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (NIH), numéros de subvention R01HL134952 et R01HL147978 ; une bourse d'études doctorales à l'étranger des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC); et la Fondation de recherche MPN. Un soutien supplémentaire a été fourni par le programme de recherche translationnelle de la Leukemia and Lymphoma Society ; Fondation Quand tout le monde survit ; la Fondation Edward P. Evans ; Fondation Ange de Gabrielle ; et une bourse de la Société de leucémie et lymphome.
Sur les deux articles, trois co-auteurs sont des employés de Phoenix Molecular Designs, qui a fourni le PMD-026. La co-auteure Sandra E. Dunn, PhD, fondatrice et PDG de Phoenix Molecular Designs, détient des brevets sur l'utilisation des inhibiteurs de RSK pour le traitement du cancer.
Ce contenu relève uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du NIH.
