De nombreux modèles statistiques et algorithmes utilisés par les scientifiques peuvent être imaginés comme une « boîte noire ». Ces modèles sont des outils puissants qui donnent des prévisions précises, mais leur fonctionnement interne n’est pas facile à interpréter ou à comprendre. À une époque dominée par l’apprentissage profond, où une quantité toujours croissante de données peut être traitée, Natália Ružičková, physicienne et doctorante à l’Institut des sciences et technologies d’Autriche (ISTA), a choisi de prendre du recul. Au moins dans le contexte de l’analyse des données génomiques.
En collaboration avec Michal Hledík, récemment diplômé de l'ISTA, et le professeur Gašper Tkačik, Ružičková a proposé un modèle qui pourrait aider à analyser les « maladies polygéniques », dans lesquelles de nombreuses régions du génome contribuent à un dysfonctionnement. Le modèle sert également à comprendre pourquoi les régions génomiques identifiées contribuent à ces maladies. Pour ce faire, ils combinent une analyse génomique de pointe avec des connaissances fondamentales en biologie. Les résultats sont publiés dans PNAS.
Sommaire
Décoder le génome humain
En 1990, le Projet Génome Humain a été lancé pour décoder entièrement l’ADN humain, le modèle génétique qui définit les humains. Avance rapide jusqu’en 2003, lorsque le projet a été achevé, il a ouvert la voie à de nombreuses percées scientifiques, médicales et technologiques. En déchiffrant le code génétique humain, les scientifiques espéraient en apprendre davantage sur les maladies liées à des mutations et variations spécifiques de ce script génétique. Étant donné que le génome humain comprend environ 20 000 gènes et encore plus de paires de bases – les lettres du plan – une grande puissance statistique est devenue essentielle. Cela a conduit au développement de ce que l'on appelle les « études d'association pangénomiques » (GWAS).
GWAS aborde le problème en identifiant des variantes génétiques potentiellement liées à des caractéristiques de l'organisme telles que la taille. Il est important de noter qu’ils incluent également la propension à diverses maladies. Pour cela, le principe statistique sous-jacent est assez simple : les participants sont divisés en deux groupes : les individus en bonne santé et les malades. Leur ADN est ensuite analysé pour détecter des variations (des changements dans leur génome) qui sont plus importantes chez les personnes touchées par la maladie.
Une interaction de gènes
Lorsque des études d’association à l’échelle du génome ont vu le jour, les scientifiques s’attendaient à trouver seulement quelques mutations dans des gènes connus liés à une maladie qui expliqueraient la différence entre les individus en bonne santé et les individus malades. La vérité est cependant bien plus compliquée.
Parfois, il existe des centaines, voire des milliers de mutations liées à une maladie spécifique. C’était une révélation surprenante et en contradiction avec la compréhension de la biologie que nous avions. »
Natália Ružičková, physicienne et doctorante, Institut des sciences et technologies d'Autriche
Individuellement, chaque mutation a un impact ou une contribution minime au risque de développer une maladie. Cependant, collectivement, ils peuvent mieux expliquer, mais pas complètement, pourquoi certains individus développent la maladie. De telles maladies sont dites « polygéniques ». Par exemple, le diabète de type 2 est polygénique, car il ne peut être attribué à un seul gène ; au lieu de cela, cela implique des centaines de mutations. Certaines de ces mutations affectent la production d’insuline, l’action de l’insuline ou le métabolisme du glucose, tandis que la majorité sont situées dans des régions génomiques non liées auparavant au diabète ou dont les fonctions biologiques sont inconnues.
Le modèle omnigénique
En 2017, Evan A. Boyle et ses collègues de l'Université de Stanford ont proposé un nouveau cadre conceptuel appelé « modèle omnigénique ». Ils ont proposé une explication à la raison pour laquelle tant de gènes contribuent aux maladies : les cellules possèdent des réseaux de régulation qui relient les gènes ayant diverses fonctions.
« Comme les gènes sont interconnectés, une mutation dans un gène peut avoir un impact sur les autres, à mesure que l'effet mutationnel se propage à travers le réseau de régulation », explique Ružičková. Grâce à ces réseaux, de nombreux gènes du système de régulation finissent par contribuer à une maladie. Cependant, jusqu’à présent, ce modèle n’a pas été formulé mathématiquement et reste une hypothèse conceptuelle difficile à tester. Dans leur dernier article, Ružičková et ses collègues introduisent une nouvelle formalisation mathématique basée sur le modèle omnigénique appelé « modèle omnigénique quantitatif » (QOM).
Combiner statistiques et biologie
Pour démontrer le potentiel du nouveau modèle, ils devaient appliquer le cadre à un système biologique bien caractérisé. Ils ont choisi le modèle commun de levure de laboratoire Saccharomyces cerevisiaemieux connu sous le nom de levure de bière ou le levure de boulanger. Il s’agit d’un eucaryote unicellulaire, ce qui signifie que sa structure cellulaire est similaire à celle d’organismes complexes tels que les humains. « Chez la levure, nous comprenons assez bien comment sont structurés les réseaux de régulation qui interconnectent les gènes », explique Ružičková.
Utilisant leur modèle, les scientifiques ont prédit les niveaux d'expression des gènes ; l'intensité de l'activité des gènes, indiquant la quantité d'informations provenant de l'ADN qui est activement utilisée ; et comment les mutations se propagent à travers le réseau de régulation de la levure. Les prédictions étaient très efficaces : le modèle a non seulement identifié les gènes pertinents, mais a également pu identifier clairement quelle mutation a le plus probablement contribué à un résultat spécifique.
Les pièces du puzzle des maladies polygéniques
L’objectif des scientifiques n’était pas de surpasser le GWAS standard en termes de performances de prédiction, mais plutôt d’aller dans une direction différente en rendant le modèle interprétable. Alors qu'un modèle GWAS standard fonctionne comme une « boîte noire », offrant un compte rendu statistique de la fréquence à laquelle une mutation particulière est liée à une maladie, le nouveau modèle fournit également un mécanisme causal en chaîne d'événements. comment cette mutation peut conduire à une maladie.
En médecine, la compréhension du contexte biologique et de ces voies causales a d’énormes implications pour la recherche de nouvelles options thérapeutiques. Bien que le modèle soit actuellement loin de toute application médicale, il présente un potentiel, notamment pour en apprendre davantage sur les maladies polygéniques. « Si vous avez suffisamment de connaissances sur les réseaux de régulation, vous pouvez également créer des modèles similaires pour d'autres organismes. Nous avons examiné l'expression des gènes chez la levure, ce qui n'est que la première étape et une preuve de principe. Maintenant que nous comprenons ce qui est possible, on peut commencer à réfléchir à des applications à la génétique humaine », déclare Ružičková.
