Le cancer du sein triple négatif est l’un des cancers les plus agressifs. Le nom raconte l’histoire : il lui manque les trois cibles principales qui rendent les autres types de cancer du sein plus faciles à traiter avec des thérapies puissantes.
Les chercheurs de l'UCLA ont développé une nouvelle thérapie qui pourrait changer fondamentalement le plan de traitement de cette maladie mortelle. Dans une étude publiée dans le Journal d'hématologie et d'oncologie, l'équipe détaille comment ce nouveau type d'immunothérapie, appelé thérapie cellulaire CAR-NKT, pourrait attaquer les tumeurs sur plusieurs fronts tout en démantelant leurs boucliers protecteurs.
Les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif attendent depuis trop longtemps de meilleures options de traitement. Avoir enfin une thérapie qui démontre une capacité supérieure à combattre le cancer – et être à un pas des tests cliniques – est incroyablement excitant. »
Lili Yang, auteur principal, professeur de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire et membre du centre large Eli et Edythe de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches à l'UCLA
La thérapie utilise des cellules immunitaires modifiées appelées cellules CAR-NKT, qui peuvent être produites en masse à partir de cellules souches sanguines données et stockées prêtes à l’emploi. Cette approche prête à l’emploi offre une option de traitement immédiatement disponible à une fraction du coût des thérapies cellulaires personnalisées actuelles, qui peuvent atteindre des centaines de milliers de dollars.
Une triple menace contre un cancer triple négatif
Les thérapies cellulaires CAR-T ont transformé le traitement de certains cancers du sang en transformant les cellules immunitaires des patients en armes de précision. Cependant, ces thérapies ont lutté contre les tumeurs solides comme le cancer du sein, qui utilisent des mécanismes de défense sophistiqués et évoluent constamment pour échapper au traitement.
Pour surmonter ces obstacles, la thérapie cellulaire de l'équipe de l'UCLA exploite un type rare mais puissant de cellule immunitaire appelée cellule T tueuse naturelle invariante, ou cellule NKT. Lorsqu'elles sont équipées d'un récepteur d'antigène chimérique, ou CAR, ciblant la mésothéline – une protéine présente sur les cellules du cancer du sein triple négatif – ces puissantes cellules anti-tumorales acquièrent la capacité de reconnaître et de détruire le cancer par trois mécanismes distincts.
Le premier mécanisme utilise le CAR modifié pour cibler la mésothéline, qui est associée à une maladie métastatique plus agressive. La seconde exploite les récepteurs tueurs naturels des cellules qui reconnaissent plus de 20 marqueurs moléculaires, ce qui rend presque impossible aux tumeurs de les échapper tous. Le troisième utilise le récepteur unique des cellules T pour remodeler le microenvironnement tumoral en éliminant les cellules immunosuppressives.
« Nous ne ciblons pas seulement un marqueur moléculaire sur les cellules cancéreuses – nous en identifions des dizaines simultanément », a déclaré le premier auteur Yanruide (Charlie) Li, chercheur postdoctoral au programme de formation du Broad Stem Cell Research Center de l'UCLA. « C'est comme attaquer une forteresse dans toutes les directions à la fois. Le cancer ne peut tout simplement pas s'adapter assez vite pour s'échapper. »
Lorsque l’équipe de recherche a testé la nouvelle thérapie sur des échantillons de tumeurs provenant de patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique à un stade avancé, les cellules CAR-NKT ont réussi à tuer les cellules cancéreuses dans chaque échantillon testé, tout en éliminant également les cellules immunosuppressives que les tumeurs recrutent comme escortes protectrices.
Ingénierie accessibilité universelle
Au-delà de ses multiples capacités de lutte contre le cancer, la plateforme CAR-NKT s’attaque aux obstacles critiques qui limitent l’accès à la thérapie cellulaire : la complexité et le coût de la fabrication.
Les immunothérapies cellulaires actuelles nécessitent de collecter les cellules immunitaires de chaque patient, de les expédier à des laboratoires spécialisés pour modification génétique, puis de renvoyer le produit personnalisé au patient des semaines plus tard – un processus qui peut coûter six chiffres et créer des retards dangereux pour les patients atteints de cancers agressifs.
L'équipe de Yang adopte une approche fondamentalement différente. Étant donné que les cellules NKT fonctionnent naturellement avec n’importe quel système immunitaire, elles peuvent être produites en masse à partir de cellules souches sanguines données à l’aide d’un système évolutif. Un seul don pourrait générer suffisamment de cellules pour des milliers de traitements, réduisant ainsi les coûts à environ 5 000 dollars par dose.
Un produit pour lutter contre plusieurs cancers
La promesse de la thérapie s’étend au-delà du cancer du sein triple négatif. Puisque la mésothéline est également fortement exprimée dans les cancers de l’ovaire, du pancréas et du poumon, le même produit cellulaire pourrait potentiellement traiter plusieurs types de cancer qui restent difficiles à traiter avec les immunothérapies actuelles.
« Il s'agit vraiment d'une plate-forme technologique », a déclaré Yang, qui est également membre du UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.
Toutes les études précliniques étant terminées sur le cancer du sein triple négatif et le cancer de l'ovaire, l'équipe se prépare à soumettre des demandes à la Food and Drug Administration pour commencer les essais cliniques.
« Nous avons parcouru 99 pas pour arriver ici », a déclaré Yang. « Il ne nous manque qu'une dernière étape pour commencer les tests cliniques et démontrer ce que cette thérapie prometteuse peut réellement faire pour les patients. »
Les autres auteurs incluent : Xinyuan Shen, Yichen Zhu, Zhe Li, Ryan Hon, Yanxin Tian, Jie Huang, Annabel Zhao, Nathan Ma, Catherine Zhang, David Lin, Karine Sargsyan et Yuan Yuan.
La recherche a été soutenue par le California Institute for Regenerative Medicine, le ministère de la Défense, le Broad Stem Cell Research Center de l'UCLA, le Wendy Ablon Trust, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, le département de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire de l'UCLA, le bureau du chancelier de l'UCLA et le centre du microbiome Goodman-Luskin de l'UCLA.
