Qu'il s'agisse d'étudier le génome humain, d'analyser la manière dont les protéines sont codées ou de surveiller l'expression de l'ARN, les chercheurs acquièrent rapidement une compréhension bien plus approfondie des mécanismes génétiques et cellulaires complexes qui sous-tendent la démence. Mais il y a un hic : alors que les nouvelles technologies révèlent une myriade de pistes pour la recherche sur la maladie d'Alzheimer, il est impossible de savoir à l'avance quelles voies de recherche mèneront à des traitements efficaces.
« Nous avons d'innombrables cibles potentielles, mais nous ne savons pas lesquelles viser », a déclaré Greg Carter, titulaire de la chaire Bernard et Lusia Milch du Jackson Laboratory (JAX), qui a dirigé l'étude. « Le développement de médicaments est lent et coûteux, donc pour exploiter ces nouvelles connaissances, nous devons trouver un moyen de les prioriser efficacement. »
Aujourd'hui, Carter et ses collègues du JAX, en collaboration avec des partenaires de la faculté de médecine de l'université de Stanford, de l'université Emory et de Sage Bionetworks, s'attèlent à cette tâche en proposant le premier classement complet du rôle relatif et de l'importance de chaque gène et protéine dans le développement de la maladie. Ces travaux sont présentés dans le numéro de juillet de Alzheimer et démence en prévision de la conférence internationale de l'Association Alzheimer du 28 juillet, où les travaux seront présentés.
« Il s’agit de l’étude la plus complète à ce jour sur le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer », a déclaré Carter.
Nous intégrons la recherche dans de nombreux domaines, notamment la génétique et l'omique, tout au long de la vie du patient, et à une échelle beaucoup plus grande que ce qui était possible auparavant.
Greg Carter, titulaire de la chaire Bernard et Lusia Milch, Jackson Laboratory
L'équipe a utilisé l'apprentissage automatique pour rassembler et superposer les résultats de plus de deux douzaines d'études génétiques à grande échelle, ainsi que des analyses multiomiques de près de 2 900 cerveaux, afin d'identifier des milliers de cibles potentielles pour des interventions thérapeutiques. Les cibles ont ensuite été classées en 19 « biodomaines » distincts reflétant les mécanismes biologiques censés contribuer à la maladie d'Alzheimer.
Carter et ses collègues ne voulaient pas simplement une longue liste de cibles géniques et protéiques indifférenciées. Au lieu de cela, chaque cible est associée à une hypothèse thérapeutique spécifique, ce qui facilite la compréhension de son fonctionnement et l'identification de candidats à la validation expérimentale.
L'équipe a également pu identifier des cibles susceptibles de jouer un rôle dans les premiers stades de la maladie d'Alzheimer, ce qui a contribué au développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques pour les interventions présymptomatiques. « C'est extrêmement important, mais aussi très difficile : la plupart de nos données proviennent de cerveaux post-mortem, notre travail était donc comme essayer de déduire où un feu de forêt a commencé après que tout a été incinéré », a déclaré Carter. « Notre modélisation informatique permet de remonter efficacement la progression de la maladie pour identifier les marqueurs précoces qui correspondent à une pathologie à un stade avancé. »
Cette approche a déjà permis d'obtenir des informations importantes, notamment de nouvelles preuves montrant que les mitochondries, le moteur de la cellule, pourraient jouer un rôle important dans les premiers stades de la maladie d'Alzheimer. L'équipe a découvert un certain nombre de cibles prometteuses dans ce biodomaine, suggérant que la fonction mitochondriale pourrait être un indicateur précoce très fort de la maladie d'Alzheimer et un facteur clé de la progression de la maladie.
Les résultats et l'ensemble des données sont rendus publics par l'intermédiaire du Emory-Sage-Structural Genomics Consortium-JAX TREAT-AD Center, un consortium financé par le NIH et dédié à la réduction des risques liés à la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs et les innovateurs en biotechnologie disposent ainsi d'un outil fondamental pour soutenir des recherches futures plus intelligentes et plus ciblées. « Nous adoptons une approche résolument ouverte », a déclaré Carter. « Si une société biotechnologique ou pharmaceutique souhaite s'en emparer, elle peut le faire, et nous espérons qu'elle le fera. »