Malgré les progrès récents de nos connaissances sur les mécanismes pathogènes de la rectocolite hémorragique, il existe encore un besoin médical non satisfait considérable pour le traitement de la rectocolite hémorragique. Parce que la colite ulcéreuse est un processus multifactoriel et en plusieurs étapes, le simple blocage d’une seule cytokine inflammatoire ou d’une cible immunologique peut ne pas être suffisant pour guérir cette maladie. Une thérapie combinée ciblant plusieurs gènes pathogènes et voies de la colite ulcéreuse peut être nécessaire. Malheureusement, les stratégies thérapeutiques actuelles sont généralement basées sur des composés chimiques indépendants ou des anticorps monoclonaux, et le plein potentiel de la thérapie combinée n’a pas encore été réalisé pour le traitement de la colite ulcéreuse.
En raison de la spécificité, de la puissance et de la flexibilité élevées des petits ARN interférents (siARN) pour cibler plusieurs gènes à une seule dose, les thérapies à base de siARN offrent une stratégie intéressante pour la thérapie combinée de la colite ulcéreuse. Cependant, le développement d’un système de livraison in vivo approprié pour les siARN reste un goulot d’étranglement majeur de la thérapie ARNi.
Dans une nouvelle étude publiée dans Communication Nature, un groupe de recherche conjoint dirigé par le professeur Chen-Yu Zhang, Xi Chen et Qipeng Zhang de l’Université de Nanjing a développé une stratégie de biologie synthétique qui intègre le système circulant naturel de petites vésicules extracellulaires avec des circuits génétiques artificiels pour reprogrammer le foie des souris mâles à auto-assembler plusieurs siARN dans de petites vésicules extracellulaires sécrétoires et faciliter l’administration in vivo de siARN par le biais de petites vésicules extracellulaires circulantes pour la thérapie combinée de modèles murins de colite ulcéreuse. En particulier, l’injection répétée du circuit génétique multi-cible conçu pour l’inhibition simultanée du TNF-α, du B7-1 et de l’intégrine α4 soulageait rapidement l’inflammation intestinale et exerçait un effet thérapeutique synergique contre la colite ulcéreuse en supprimant la cascade pro-inflammatoire dans les macrophages coliques, inhibant le signal de costimulation vers les lymphocytes T et bloquant le déplacement des lymphocytes T vers les sites d’inflammation.
Plus important encore, ils ont conçu un circuit génétique piloté par l’AAV pour induire une inhibition substantielle et durable du TNF-α, du B7-1 et de l’intégrine α4 via une seule injection. Dans l’ensemble, cette étude a établi une stratégie thérapeutique combinée réalisable pour la colite ulcéreuse, qui peut offrir une alternative aux thérapies biologiques conventionnelles nécessitant deux composés ou anticorps indépendants ou plus.
Cette étude est importante pour les raisons suivantes :
(1) Le circuit génétique multicible est formé sous forme de plasmide d’ADN nu ou AAV et simplement administré par injection intraveineuse ; puis, plusieurs siARN sont produits spontanément et simultanément par le foie et transférés à travers le système circulant de petites vésicules extracellulaires. Cette conception emprunte les propres petites machines d’assemblage et de transport d’ARN du corps et reconceptualise la stratégie de thérapie combinée, abordant ainsi le problème de goulot d’étranglement dans la thérapie combinée de la colite ulcéreuse.
(2) L’ARNsi auto-assemblé in vivo soulage mieux les symptômes caractéristiques de la rectocolite hémorragique que l’infliximab, un anticorps anti-TNF-α. Étant donné que les anticorps monoclonaux souffrent de certaines limitations inhérentes aux anticorps (par exemple, coûts élevés, effets secondaires graves et génération d’anti-anticorps), les siRNA auto-assemblés in vivo promettent de devenir une nouvelle option pour les patients atteints de colite ulcéreuse.
(3) Cette étude fournit les bases pour la livraison de siARN aux sites enflammés et aux cellules immunitaires pour affiner les réponses immunitaires. Étant donné que la réponse immunitaire hyperactive est la marque de nombreuses maladies auto-immunes, l’ARNsi auto-assemblé in vivo devrait accélérer le développement de nouvelles thérapies pour d’autres maladies auto-immunes (par exemple, le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde).
