De petites molécules à activité antivirale contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) peuvent offrir des possibilités thérapeutiques pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). À ce jour, il existe un nombre limité de petites molécules à action directe. molécules autorisées pour le traitement du COVID-19.
Une nouvelle étude étudie la combinaison de deux petites molécules qui ciblent les cellules hôtes et rapporte une activité antivirale synergique in vitro contre le SRAS-CoV-2.
Une version préimprimée de l’étude, qui n’a pas encore fait l’objet d’un examen par les pairs, est disponible sur le bioRxiv* serveur.
Sommaire
Antiviraux agissant sur l’hôte
Les antiviraux à action directe inhibent le virus en ciblant des protéines spécifiques du virus. Actuellement, les antiviraux à petites molécules approuvés comprennent le remdesivir et le molnupiravir, qui sont des inhibiteurs de l’ARN polymérase dépendant de l’ARN, et le nirmatrelvir, qui est un inhibiteur de la protéase principale du SRAS-CoV-2. Le nirmatrelvir nécessite également du ritonavir, un rappel pharmacologique, pour atteindre des taux plasmatiques suffisants de médicament. Ainsi, il existe une demande de traitements sûrs, efficaces et conviviaux pour le patient contre l’infection par le SRAS-CoV-2.
Contrairement aux antiviraux à action directe, les antiviraux agissant sur l’hôte inhibent le virus en ciblant les voies de l’hôte essentielles au cycle de vie viral.
Les antiviraux agissant sur l’hôte sont avantageux par rapport aux antiviraux à action directe car ils offrent la plausibilité d’une activité antivirale à large spectre qui peut inhiber plusieurs autres virus. En outre, il est moins probable que le virus développe une résistance aux médicaments contre les antiviraux agissant sur l’hôte.
Bréquinar et Dipyridamole
L’enzyme hôte requise pour de novo la synthèse de la pyrimidine est la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH). Brequinar (BRQ) est un inhibiteur de DHODH (DHODHI) qui épuise les niveaux intracellulaires d’uridine, de cytidine et de thymidine, qui sont des blocs de construction requis par les virus à ARN pour la réplication. Il est disponible par voie orale, sélectif et puissant à de faibles concentrations. Plusieurs essais cliniques humains ont évalué le BRQ pour les infections virales, les hémopathies malignes ou les troubles auto-immuns.
Bien que les DHODHI présentent de puissants in vitro activité antivirale, les résultats de in vivo les études ne sont pas prometteuses. Cela peut être dû à d’autres voies compensatoires qui permettent la récupération via l’uridine et la cytidine extracellulaires. Par conséquent, la voie de récupération des nucléotides doit être ciblée avec DHODHI pour une efficacité thérapeutique.
Le dipyridamole (DPY) cible la voie de récupération des nucléotides et inhibe le transport des pyrimidines extracellulaires. Le DPY inhibe également l’agrégation plaquettaire et est utilisé en association avec l’aspirine pour la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux. C’est un médicament approuvé par la FDA. Une in vitro Une étude a démontré que BRQ et DPY en combinaison bloquent le transport des pyrimidines extracellulaires nécessaires à la croissance des lignées cellulaires tumorales.
La combinaison BRQ + DPY réduit les concentrations intracellulaires de nucléotides pyrimidiques
Les cellules A549/ACE2 non infectées ont été traitées avec BRQ, DPY ou les deux. Les cellules A549/ACE2 sont dérivées du carcinome pulmonaire parental A549 et sont conçues pour exprimer l’ACE2 humain. Cela permet l’infection par le SRAS-CoV-2 pour effectuer des tests antiviraux.
Les concentrations de nucléotides de pyrimidine ont été significativement réduites lors du traitement avec BRQ + DPY par rapport aux témoins ou à l’un des médicaments seuls. Ces réductions n’étaient pas dues aux effets cytotoxiques exercés par les médicaments.
Le traitement BRQ + DPY a réduit les concentrations de nucléotides pyrimidiques même avec des concentrations élevées d’uridine exogène.
Ainsi, le blocage de la voie de récupération de la pyrimidine a potentialisé l’effet BRQ sur les concentrations intracellulaires de nucléotides de pyrimidine.
Activité antivirale BRQ+DPY
Les cellules A549/ACE2 infectées par le variant bêta du SRAS-CoV-2 et l’activité antivirale de BRQ+DPY ont été évaluées.
Le DPY seul n’a pas inhibé l’infection par le SRAS-CoV-2. Cependant, il a amélioré l’activité antivirale de BRQ d’une manière dépendante de la dose.
Cet effet antiviral a également été observé dans des expériences utilisant des cellules Vero infectées par des souches distinctes de SARS-CoV-2 liées à Wuhan. Encore une fois, cette activité antivirale de BRQ + DPY n’était pas due à la cytotoxicité cellulaire.
De plus, l’activité antivirale de BRQ + DPY contre le SRAS-CoV-2 était synergique à des concentrations de médicament pharmacologiquement pertinentes.
L’effet antiviral synergique de BRQ + DPY a été partiellement abrogé en présence de fortes concentrations d’uridine exogène. L’effet est devenu additif à des concentrations de médicament pharmacologiquement pertinentes. Cependant, l’uridine exogène était présente à des concentrations non physiologiques.
BRQ + DPY a également démontré une activité antivirale contre la variante SARS-CoV-2 Delta.
Conclusion
La combinaison BRQ + DPY réduit significativement les taux de nucléotides pyrimidiques même en présence d’un excès d’uridine exogène. Cette réduction des niveaux de nucléotides de pyrimidine a conduit à une activité antivirale synergique contre les variants bêta et delta du SRAS-CoV-2. L’activité antivirale a été observée à des concentrations pharmacologiquement pertinentes.
Ce in vitro justifie une étude plus approfondie de la combinaison BRQ + DPY comme approche de traitement par voie orale pour COVID-19. À cette fin, cette combinaison est étudiée dans un petit essai clinique de phase 2 en ambulatoire. De plus, si cette approche est efficace contre le SRAS-CoV-2, elle peut également être étudiée pour d’autres infections virales à ARN.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
