La néphropathie à IgA (IgAN) est une forme répandue de glomérulonéphrite primaire caractérisée par le dépôt d'IgA dans le mésangium glomérulaire, conduisant à un spectre de lésions histopathologiques et à une évolution clinique variable pouvant évoluer vers une insuffisance rénale terminale chez une proportion significative de patients. . Cette pathologie représente un fardeau de santé important, avec une variation géographique marquée de la prévalence, étant plus courante dans les populations asiatiques. Des facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués dans la pathogenèse des IgAN, et bien que plusieurs études d'association pangénomiques (GWAS) aient identifié des locus de susceptibilité, l'architecture génétique reste largement indéfinie.
Cette analyse intégrative à l’échelle du génome se concentre sur l’identification des loci de susceptibilité et des types de cellules pertinents pour l’IgAN chez les individus chinois Han. Les chercheurs ont mené une méta-analyse GWAS à grande échelle portant sur 3 616 cas et 10 417 témoins, en exploitant les données de génotypage individuel des IgAN GWAS chinois Han publiés et en imputant les échantillons à un panel de référence de séquençage du génome entier asiatique. La méta-analyse, ajustée en fonction de la structure de la population, a identifié six loci IgAN indépendants, dont un nouveau locus en 4p14. L'analyse d'enrichissement basée sur les statistiques récapitulatives de GWAS a révélé une spécificité tissulaire significative pour l'IgAN dans le sang total et les cellules Th17 CD4+CD25-IL17+ stimulées par PMA-I, soulignant le rôle de l'immunité muqueuse et des cellules Th17 dans la pathogenèse de l'IgAN.
L’étude a en outre utilisé l’analyse génétique intégrant la méthode de pléiotropie et d’annotation (GPA) pour découvrir des locus supplémentaires de susceptibilité aux IgAN en tirant parti de la pléiotropie partagée avec les maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et l’asthme, ainsi que des annotations fonctionnelles génomiques de types de cellules pertinents. Cette approche a identifié sept nouveaux locus associés à l'IgAN, dont six ont été découverts grâce à une analyse intégrative avec les statistiques récapitulatives GWAS sur les MII et l'asthme. Les résultats suggèrent une étiologie commune entre les IgAN, les MII et l’asthme, impliquant potentiellement des mécanismes génétiques communs liés à la dérégulation immunitaire, en particulier dans le contexte de l’immunité muqueuse.
La pertinence clinique de ces découvertes génétiques a été explorée en examinant l’association de variantes principales au niveau des nouveaux loci avec des phénotypes cliniques chez les patients IgAN. L’allèle protecteur d’un locus était associé à des taux sériques d’IgA plus faibles, et un autre était corrélé à une protéinurie plus légère, soulignant le potentiel de ces variantes génétiques à influencer la gravité et la progression de la maladie. De plus, un score de risque polygénique (PRS) basé sur les locus identifiés était associé de manière significative à une augmentation de la protéinurie et à un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur, indiquant l'utilité potentielle du PRS pour prédire le pronostic des IgAN.
L’investigation fonctionnelle des nouveaux locus et variantes a été menée à l’aide de l’analyse des locus de traits quantitatifs d’expression (eQTL) et de l’annotation fonctionnelle, révélant des rôles régulateurs potentiels et des associations avec des maladies liées au système immunitaire. Par exemple, des variantes proches de UBE2L3 et TRAF3 ont été associées à l’expression de ces gènes dans les cellules immunitaires, les reliant aux voies de réponse immunitaire impliquées dans les maladies auto-immunes.
En conclusion, cette analyse complète de l’IgAN chez les individus chinois Han a élargi la compréhension de la susceptibilité génétique et des mécanismes moléculaires sous-jacents à l’IgAN. En identifiant de nouveaux locus de susceptibilité, des types de cellules pertinents et des implications fonctionnelles, l'étude contribue au corpus croissant de connaissances sur la base génétique de l'IgAN et fournit une base pour de futures recherches sur les thérapies ciblées et les approches de médecine de précision pour cette maladie.
