Des chercheurs de l'Université de Lund en Suède ont réalisé la cartographie la plus détaillée à ce jour de l'épigénome des cellules qui régulent le taux de sucre dans le sang. L'étude, publiée dans Métabolisme naturelmontre comment les modifications chimiques de l'ADN affectent à la fois les cellules bêta productrices d'insuline et les cellules alpha productrices de glucagon – et comment ces schémas changent dans le diabète de type 2.
Toutes les cellules du corps possèdent le même ensemble de gènes, mais utilisent des gènes différents pour se développer en différents types de cellules. L'épigénome contrôle ce processus en activant et en désactivant les gènes spécifiques au type de cellule. Les hormones qui régulent la glycémie, l’insuline et le glucagon, sont produites par les cellules du pancréas. L'insuline, qui abaisse la glycémie, est produite dans les cellules bêta du pancréas, tandis que le glucagon, qui augmente la glycémie, est produit dans les cellules alpha. Lorsque l’équilibre entre les deux hormones est perturbé, le risque d’hyperglycémie et, à long terme, de diabète de type 2 augmente.
En analysant des centaines de milliers de cellules de ce type provenant de 24 personnes, diabétiques ou non, les chercheurs de Lund ont pu cartographier comment les modèles épigénétiques contrôlent l'activité des gènes dans les cellules et comment cela change dans le diabète. Les résultats montrent comment les changements épigénétiques affectent les cellules qui régulent la glycémie et comment ces changements diffèrent entre les personnes atteintes et non de diabète de type 2. Cette étude cartographique est la première du genre.
Cela a permis, pour la première fois, de décrire des modèles épigénétiques détaillés et spécifiques aux cellules. L'étude montre que de nombreux gènes essentiels à la production d'insuline et de glucagon sont régulés par des différences dans la méthylation de l'ADN.
Charlotte Ling, professeur d'épigénétique à l'Université de Lund et auteur principal de l'étude
La méthylation de l'ADN est un processus épigénétique dans lequel de petits groupes chimiques sont attachés à l'ADN pour contrôler la manière dont les gènes de la cellule sont utilisés, sans modifier la séquence réelle de l'ADN. Pour voir s’ils pouvaient influencer les gènes des cellules productrices d’insuline elles-mêmes, les chercheurs ont modifié la méthylation de l’ADN à proximité des gènes de l’insuline et du glucagon. Cette partie de l’étude a été réalisée sur des cellules bêta en culture.
« Ici, pour la première fois, nous montrons exactement quelles régions régulent la production d'insuline et de glucagon par la méthylation de l'ADN, ce qui nous donne l'opportunité de développer de futurs traitements basés sur l'épigénétique », explique Charlotte Ling.
Une découverte particulièrement importante de l’étude concernait un facteur de transcription spécifique – une protéine qui indique à la cellule quels gènes utiliser et en quelles quantités. Le facteur de transcription ONECUT2 s’est avéré épigénétiquement élevé dans les cellules bêta de personnes atteintes de diabète de type 2. Des niveaux élevés d'ONECUT2 ont altéré la production d'énergie des cellules bêta et leur capacité à libérer de l'insuline – un mécanisme qui peut contribuer au développement de la maladie.
« Cela nous permet de mieux comprendre pourquoi les cellules bêta perdent leur fonction dans le diabète. À plus long terme, ces connaissances pourraient nous aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques personnalisées », explique Charlotte Ling.
Si les changements épigénétiques peuvent être contrôlés dans une certaine mesure, cela pourrait ouvrir la voie à de futurs traitements ciblant les types de cellules affectés par le diabète.
« Nous voulons maintenant comprendre lesquels de ces changements peuvent réellement être inversés et si cela peut aider les cellules bêta à retrouver leur fonction dans le diabète. Un aspect clé est de voir si les effets de la modification de la méthylation de l'ADN peuvent être maintenus dans la cellule au fil du temps », explique Charlotte Ling.
