Le signal de déclenchement de la puberté commence dans le cerveau. Plus précisément, dans l’hypothalamus, où des neurones spécifiques libèrent une hormone qui active l’hypophyse, à la base du crâne, qui libère ensuite d’autres hormones pour déclencher la maturation des gonades – ovaires ou testicules. Ce mécanisme conduisant à un organisme fertile est l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG).
Une étude du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) vient de découvrir sur des modèles animaux que deux éléments jusqu'alors insoupçonnés sont également impliqués dans ce système de régulation hormonale : les microglies – cellules défensives du système nerveux – et la protéine RANK, qui contribue au remodelage osseux et est essentielle au fonctionnement des glandes mammaires.
L'article est publié dans la revue Science. Il est dirigé par Eva González-Suárez, responsable du groupe Transformation et métastases du CNIO, qui a découvert en 2010 le rôle clé joué par RANK dans le développement du cancer du sein. Le premier auteur est Alejandro Collado, chercheur du même groupe et co-auteur correspondant.
Des cellules immunitaires pour moduler la fertilité
L'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique régule de nombreux processus liés à la reproduction. Ses principaux acteurs dans l’hypothalamus sont les neurones libérant des gonadotrophines (GnRH). Les gonadotrophines sont deux hormones qui contrôlent le début de la puberté, le développement des gonades et la fertilité. On savait auparavant que les neurones à GnRH sont modulés par d’autres neurones, mais on ne savait pas que les cellules immunitaires pouvaient influencer leur fonctionnement.
Il s’agit de la fonction récemment découverte des microglies, des cellules du système nerveux central qui éliminent les menaces potentielles et les molécules inutiles.
Il est important de trouver des cellules régulant la fertilité qui ne sont pas des neurones, mais plutôt des cellules immunitaires. »
Eva González-Suárez, responsable du groupe Transformation et métastases du CNIO
L'étude montre que la façon dont les microglies régulent la fonction des neurones à GnRH consiste à exprimer le RANG protéine.
Lorsque le groupe CNIO a supprimé l’expression de RANK dans les modèles animaux, la fonction reproductrice a été déformée, tant chez les mâles que chez les femelles. Chez les spécimens nés sans RANG, ou lorsqu'il était retiré chez des animaux prépubères, il y avait une réduction des hormones sexuelles et une perte de fonctionnalité des gonades connue sous le nom d'hypogonadisme, et la puberté ne s'est pas produite chez ces animaux. Lorsque RANK a été éliminé chez les spécimens sexuellement matures, ils sont devenus stériles en un mois.
De nouvelles mutations pour un syndrome humain
Pour déterminer si RANK pourrait jouer un rôle dans la fertilité humaine, les chercheurs ont analysé génétiquement des échantillons provenant de patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope congénital, un syndrome rare associé à une puberté et à une infertilité retardées ou absentes. On savait qu'elle était causée par des problèmes dans les neurones à GnRH ou dans les molécules qu'ils produisent. La recherche a identifié des mutations dans le gène codant pour la protéine RANK chez certains patients.
« Ces résultats montrent que RANK pourrait être une cible thérapeutique pour les troubles et syndromes endocriniens affectant la fertilité, ainsi qu'un gène candidat pour le diagnostic moléculaire de l'hypogonadisme hypogonadotrope congénital », selon les auteurs.
González-Suárez souligne que « le rôle des microglies dans la régulation de la fonction des neurones « reproducteurs » est nouveau, et cette régulation associée au RANK peut se produire dans d'autres axes, pour d'autres fonctions, comme l'axe appétit-satiété, l'axe du stress, etc.
L’importance de la collaboration
Les auteurs souhaitent également mettre en valeur cette recherche comme exemple de l’importance de la collaboration interdisciplinaire. « Ma thèse de doctorat a commencé avec la question de savoir si la protéine RANK jouait un rôle dans le développement du tissu mammaire, dans le sein lui-même, pendant la puberté », explique Collado. « Lorsque nous avons réalisé que nous devions explorer les problèmes impliquant la fertilité, les neurones et les cellules cérébrales, nous avons commencé à consulter des collègues d'autres domaines. »
Ainsi l'équipe a commencé à collaborer avec Manuel Tena-Sempere, de l'Université de Cordoue et de l'Institut de recherche biomédicale Maimónides de Cordoue (IMIBIC), Vincent Prevot de l'Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale de France), Rafael Fernández Chacón de l'Institut de biomédecine (IBiS) de Séville et Nelly Pitteleoud du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) en Suisse.
« Nous sommes parvenus à des conclusions que nous n'aurions pas pu prévoir et avons appris des techniques et des outils que nous pourrons désormais appliquer aux études futures », déclare Collado.
