La fièvre de Lassa est une maladie virale beaucoup trop répandue en Afrique de l’Ouest. Bien qu’il puisse avoir un taux de mortalité de 15 % dans les cas graves, jusqu’à 90 % chez les femmes enceintes, et qu’il provoque la surdité chez un quart des survivants, il n’existe aucun vaccin ou antiviral pour se protéger contre le virus Lassa. Pour sauver des vies, des scientifiques du La Jolla Institute for Immunology (LJI) et de Scripps Research s’efforcent de comprendre exactement comment le virus Lassa se réplique chez les hôtes humains.
Dans une nouvelle étude publiée dans Actes de l’Académie nationale des sciences, les chercheurs montrent comment une protéine critique du virus Lassa, appelée polymérase, provoque l’infection en exploitant une protéine cellulaire chez les hôtes humains. Leurs travaux suggèrent que de futures thérapies pourraient cibler cette interaction pour traiter les patients.
Il n’existe aucun médicament antiviral qui cible spécifiquement le virus Lassa. C’est pourquoi il est important que les chercheurs identifient des cibles médicamenteuses potentielles sur ce virus pour combattre l’infection. »
Jingru Fang, premier auteur de l’étude, étudiant diplômé conjoint LJI et Scripps Research
Le virus Lassa ne code que pour quatre protéines virales. L’une d’elles, la polymérase, dirige le processus de réplication du génome viral et d’expression génique pour produire les matériaux dont le virus a besoin pour se propager à de nouvelles cellules hôtes. Si on peut arrêter la polymérase virale, on peut arrêter l’infection.
En collaboration avec les auteurs principaux de l’étude, la présidente et chef de la direction de LJI, Erica Ollmann Saphire, Ph.D., et le professeur de recherche Scripps Juan De La Torre, Ph.D., Fang a mené la chasse aux protéines cellulaires hôtes qui pourraient agir comme partenaires de la polymérase de Lassa dans le crime.
La chasse à l’assistant de Lassa
Fang et ses collègues ont conçu la polymérase du virus Lassa pour qu’elle porte une étiquette enzymatique qui marque les protéines hôtes interagissant avec la polymérase avec une poignée chimique spéciale. Les chercheurs ont ensuite pêché les protéines hôtes avec cette poignée chimique et ont utilisé une technique appelée spectrométrie de masse pour identifier ces protéines hôtes qui interagissent avec la polymérase du virus Lassa.
« C’est comme définir le réseau social du virus Lassa polymérase, qui vous permet de rechercher des partenaires », explique De La Torre.
En collaboration avec le professeur Alexander Bukreyev, Ph.D., et ses collègues de la branche médicale de l’Université du Texas (UTMB), l’équipe a réalisé un « écran fonctionnel » en utilisant le virus Lassa vivant. Ce travail, réalisé au sein d’un laboratoire à haut confinement, a révélé lesquelles de ces protéines hôtes pourraient être importantes pour l’infection à Lassa. Parmi un total de 42 protéines hôtes qui interagissent avec la polymérase de Lassa, l’équipe s’est concentrée sur une cible médicamenteuse : GSPT1. L’équipe a montré que GSPT1 est physiquement et fonctionnellement lié à la polymérase du virus Lassa et peut faciliter l’infection par le virus Lassa.
Cette étude est la première à découvrir des interactions moléculaires entre la polymérase du virus Lassa et les protéines cellulaires. Cependant, c’est la deuxième fois que la protéine hôte GSPT1 est liée à une infection virale. Le premier était récent Rapports de cellule étude montrant le détournement de la polymérase virale GSPT1 dans les infections à virus Ebola ; recherche également menée par Saphire, De La Torre et Fang.
« Si nous pouvions trouver un moyen de perturber le lien entre GSPT1 et la polymérase de Lassa, ou si nous pouvions simplement supprimer la protéine GSPT1, nous pourrions arrêter l’infection par le virus Lassa », déclare Fang.
Envisage un nouveau médicament pour Lassa
À leur grande surprise, l’équipe a découvert un médicament candidat, appelé CC-90009, dont il a été démontré qu’il détruisait les protéines GSPT1 et qui est actuellement examiné en tant que traitement contre le cancer dans des essais cliniques.
Pour voir s’ils peuvent réutiliser l’inhibiteur GSPT1 existant contre l’infection à Lassa, l’associée de recherche Colette Pietzsch, du groupe Bukreyev à l’UTMB, a ajouté le CC-90009 aux cellules hépatiques humaines infectées par Lassa dans un laboratoire à haut confinement. Cette expérience a montré que le traitement au CC-90009 réduisait significativement la croissance du virus Lassa sans toxicité cellulaire évidente.
Les chercheurs disent qu’il est possible que ce même médicament à petite molécule puisse servir de traitement contre le virus Ebola, et leur Rapports de cellule les données suggèrent que le CC-90009 peut réduire le titre du virus à des moments ultérieurs de l’infection par le virus Ebola.
« La traduction de cette découverte en interventions thérapeutiques prendra encore du temps », déclare Fang. « Nous devons confirmer que le CC-90009 peut inhiber la réplication des virus Lassa et Ebola dans des modèles animaux d’infection, mais nous avons au moins un point de départ. »
