Les chercheurs du Duke Cancer Institute ont identifié des biomarqueurs potentiels qui prédisent la probabilité que les médicaments inhibiteurs de point de contrôle se retournent contre eux, entraînant une hyper-progression des cellules de mélanome au lieu de libérer le système immunitaire pour les combattre.
Des études antérieures ont montré que les patients cancéreux qui développent une hyper-progression alors qu'ils sont sous inhibiteurs de points de contrôle ont une survie globale médiane de 4,6 mois, contre 7,6 mois chez les patients sans complication. Il a été démontré que ce phénomène se produit dans plusieurs types de tumeurs, non seulement dans le mélanome, mais également dans les cancers de la tête, du cou, du poumon et du sein.
La nouvelle étude menée sur des souris et des tissus humains met en évidence une stratégie visant à inhiber l’hyper-progression, bénéficiant potentiellement à environ 10 % des patients atteints de cancer qui subissent cette complication dévastatrice due aux immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle.
L'étude paraît en ligne le 23 novembre dans la revue Science Translational Medicine.
Il existe un continuum entre la résistance à l’immunothérapie et le développement d’un état hyper-progressif. »
Brent Hanks, MD, Ph.D., professeur agrégé, Département de médecine, Faculté de médecine de l'Université Duke et auteur principal de l'étude
« Bien qu'une hyper-progression se produise chez un petit pourcentage de patients cancéreux recevant des inhibiteurs de points de contrôle, l'identification de la probabilité de ce phénomène a le potentiel de modifier l'approche clinique et d'éviter cette complication », a déclaré Hanks.
Les inhibiteurs de points de contrôle ont été une réussite en matière de cancer, mais l’hyper-progression a été un effet secondaire inquiétant chez certains patients. Hanks et ses collègues ont étudié le mécanisme sous-jacent à ce processus dans le mélanome, en identifiant un complexe protéique enraciné dans les tumeurs cancéreuses appelé inflammasome NLRP3.
Les inflammasomes sont des capteurs de danger qui aident généralement le système immunitaire à reconnaître les envahisseurs étrangers. Dans certains cas, cependant, les chercheurs ont découvert que l'inflammasome NLRP3 présent dans les tumeurs réagit aux réponses activées des lymphocytes T et déclenche une cascade d'événements entraînant une résistance aux inhibiteurs de points de contrôle. Le processus inflammatoire passe alors en mode de protection totale où il crée un environnement qui favorise la propagation des cellules cancéreuses.
Une fois le processus et les acteurs clés identifiés, les chercheurs ont cherché un moyen d’identifier les patients risquant de développer une hyper-progression avant de commencer l’immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle.
En utilisant des échantillons de tissus tumoraux provenant de patients atteints d'un mélanome de stade IV à Duke, les chercheurs ont découvert que des concentrations de base élevées des molécules impliquées dans le processus inflammatoire étaient associées au développement d'une hyper-progression de la maladie et d'une survie inférieure.
« Ce travail a conduit à la découverte de biomarqueurs prédictifs de la résistance à l'immunothérapie aux inhibiteurs de points de contrôle, notamment un biomarqueur sanguin et un biomarqueur basé sur les tissus tumoraux », a déclaré Hanks. « Nous testerons ces biomarqueurs pour déterminer leur capacité à prédire à la fois la résistance à la maladie et l'hyper-progression de la maladie en réponse à l'immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle dans une cohorte plus large de patients atteints de mélanome. »
Hanks a déclaré que son équipe travaillait simultanément avec des collègues de Duke, dont April Salama, MD, sur un essai clinique utilisant une thérapie qui inhibe l'inflammasome NLRP3 chez les patients dont les tumeurs ont développé une résistance aux immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle.
Outre Hanks, les auteurs de l'étude comprennent Balamayooran Theivanthiran, Nagendra Yarla, Tarek Haykal, Y-Van Nguyen, Linda Cao, Michelle Ferreira, Alisha Holtzhausen, Rami Al-Rohil, April KS Salama, Georgia M. Beasley, Michael P. Plebanek et Nicolas C. DeVito.
L'étude a reçu un soutien financier en partie des National Institutes of Health (R37CA249085, R37CA249085-02S1, F32CA247067).
