Un objectif de longue date des neurosciences est de comprendre comment les molécules et les structures cellulaires à l’échelle microscopique donnent lieu à une communication entre les régions du cerveau à l’échelle macro. Une étude publiée dans Neurosciences naturelles identifie désormais, pour la première fois, des centaines de protéines cérébrales qui expliquent les différences interindividuelles dans la connectivité fonctionnelle et la covariation structurelle dans le cerveau humain.
« L'un des objectifs centraux des neurosciences est de développer une compréhension du cerveau qui, en fin de compte, décrit les bases mécanistiques de la cognition et du comportement humains », a déclaré Jeremy Herskowitz, Ph.D., professeur agrégé au département de neurologie de l'Université d'Alabama au Birmingham et co. -auteur correspondant de l'étude avec Chris Gaiteri, Ph.D., SUNY Upstate Medical University, Syracuse, New York. « Cette étude démontre la faisabilité d'intégrer des données provenant d'échelles biophysiques très différentes pour fournir une compréhension moléculaire de la connectivité du cerveau humain. »
Combler le fossé entre l'échelle moléculaire des protéines et de l'ARNm et l'échelle de neuroimagerie à l'échelle du cerveau de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et structurelle – ; une durée d'environ sept ordres de grandeur – ; a été rendu possible par l'étude des ordres religieux et le projet Rush Memory and Aging, ou ROSMAP, de l'université Rush de Chicago, Illinois.
ROSMAP inscrit des religieuses, des prêtres et des frères catholiques âgés de 65 ans ou plus, qui ne souffrent pas de démence connue au moment de l'inscription. Les participants reçoivent chaque année des évaluations médicales et psychologiques et acceptent de faire don de leur cerveau après leur décès.
Herskowitz, Gaiteri et ses collègues ont étudié des échantillons de cerveau post-mortem et des données provenant d'une cohorte unique de 98 participants à ROSMAP. Leurs types de données comprenaient l’IRMf à l’état de repos, l’IRM structurelle, la génétique, la morphométrie de la colonne dendritique, la protéomique et les mesures d’expression génique du gyrus frontal supérieur et du gyrus temporal inférieur du cerveau.
Basé sur la stabilité des modèles fonctionnels de connectivité chez les individus, nous avons émis l'hypothèse qu'il est possible de combiner les données moléculaires et subcellulaires post-mortem avec les données de neuroimagerie antemortem des mêmes individus pour prioriser les mécanismes moléculaires sous-jacents à la connectivité cérébrale.
Jeremy Herskowitz, Ph.D., professeur agrégé à l'Université de l'Alabama au Département de neurologie de Birmingham
L'âge moyen des participants à ROSMAP au moment de l'IRM et au décès était respectivement de 88 +/- 6 ans et 91 +/- 6 ans, avec un intervalle de temps moyen entre l'IRM et l'âge au décès de 3 +/- 2 ans. L'intervalle post-mortem moyen jusqu'à l'échantillonnage du cerveau était de 8,5 +/- 4,6 heures. Dans l’étude, les chercheurs ont effectué une caractérisation détaillée de chaque type de données omiques, cellulaires et de neuroimagerie, puis ont intégré les différents types de données à l’aide d’algorithmes de regroupement informatique.
La clé de la recherche consistait à utiliser une mesure à échelle intermédiaire – ; morphométrie des épines dendritiques, formes, tailles et densités des épines – ; relier l’échelle moléculaire à l’échelle de neuroimagerie à l’échelle du cerveau. L'intégration de la morphométrie de la colonne dendritique pour contextualiser les signaux protéomiques et transcriptomiques était essentielle pour détecter l'association des protéines avec la connectivité fonctionnelle. « Au départ, les mesures des protéines et de l'ARN ne pouvaient pas expliquer la variabilité de la connectivité fonctionnelle d'une personne à l'autre ; cependant, tout s'est déclenché une fois que nous avons intégré la morphologie de la colonne dendritique pour combler le fossé entre les molécules et la communication entre les régions du cerveau », a déclaré Herskowitz. .
Une dendrite est une extension ramifiée d’un corps neuronal qui reçoit les impulsions d’autres neurones. Chaque dendrite peut avoir des milliers de petites protubérances appelées épines. La tête de chaque colonne vertébrale peut former un point de contact appelé synapse pour recevoir une impulsion envoyée par l'axone d'un autre neurone. Les épines dendritiques peuvent rapidement changer de forme ou de volume tout en formant de nouvelles synapses, une partie du processus appelé plasticité cérébrale, et la tête de la colonne vertébrale soutient structurellement la densité post-synaptique. Les épines peuvent être divisées en sous-classes de forme en fonction de leur structure tridimensionnelle : fines, en forme de champignon, tronquées ou filopodes. Cet été, dans une autre étude, Herskowitz et ses collègues ont utilisé des échantillons ROSMAP pour montrer que la préservation de la mémoire chez les personnes très âgées était maintenue par la qualité, mesurée par le diamètre de la tête de la colonne dendritique, et non par la quantité de synapses dans le cerveau.
Dans cette dernière étude, les centaines de protéines identifiées par les chercheurs qui expliquent les différences interindividuelles en matière de connectivité fonctionnelle et de covariation structurelle ont été enrichies en protéines impliquées dans les synapses, le métabolisme énergétique et le traitement de l'ARN. « En intégrant des données aux niveaux génétique, moléculaire, subcellulaire et tissulaire, nous avons lié des changements biochimiques spécifiques au niveau des synapses à la connectivité entre les régions du cerveau », a déclaré Herskowitz.
« Dans l'ensemble, cette étude indique que l'acquisition de données dans les principales perspectives de la neuroscience humaine à partir du même ensemble de cerveaux est fondamentale pour comprendre comment le fonctionnement du cerveau humain est soutenu à plusieurs échelles biophysiques », a déclaré Herskowitz. « Bien que de futures recherches soient nécessaires pour déterminer pleinement la portée et les composants de la synchronisation cérébrale multi-échelle, nous avons établi un ensemble initial de molécules solidement définies dont les effets résonnent probablement à travers les échelles biophysiques. »
Outre Herskowitz et Gaiteri, les co-auteurs de l'étude « L'intégration multi-échelle identifie les protéines synaptiques associées à la connectivité cérébrale humaine » sont Bernard Ng, Shinya Tasaki et David A. Bennett, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois ; Kelsey M. Greathouse, Courtney K. Walker, Audrey J. Weber, Ashley B. Adamson, Julia P. Andrade, Emily H. Poovey, Kendall A. Curtis et Hamad M. Muhammad, Département de neurologie de l'UAB et Centre de neurodégénérescence et expérimental Thérapeutique; Ada Zhang, Université médicale du nord de l'État de SUNY ; Sydney Covitz, Matt Cieslak, Jakob Seidlitz, Ted Satterthwaite et Jacob Vogel, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, Pennsylvanie ; et Nicholas T. Seyfried, École de médecine de l'Université Emory, Atlanta, Géorgie.
Le soutien est venu des subventions AG061800, AG061798, AG057911, AG067635, AG054719, AG063755, AG068024, NS061788, AG10161, AG72975, AG15819, AG17917, AG46152 et AG61356 des National Institutes of Health.
À l'UAB, la neurologie est un département de la faculté de médecine Marnix E. Heersink.
