Des chercheurs du RIKEN Center for Brain Science (CBS) ont examiné la génétique des troubles du spectre autistique (TSA) en analysant les mutations dans le génome des individus et de leurs familles. Ils ont découvert qu’un type particulier de mutation génétique fonctionne différemment des mutations typiques dans la manière dont elle contribue à la maladie. Essentiellement, en raison de la structure tridimensionnelle du génome, les mutations peuvent affecter les gènes voisins liés aux TSA, expliquant ainsi pourquoi les TSA peuvent survenir même sans mutations directes des gènes liés aux TSA. Cette étude est parue dans la revue scientifique Génomique cellulaire le 26 janvier.
Les TSA sont un groupe de pathologies caractérisées en partie par des comportements répétitifs et des difficultés d’interaction sociale. Bien qu’il soit héréditaire, la génétique de son héritabilité est complexe et ne reste que partiellement comprise. Des études ont montré que le degré élevé d’héritabilité ne peut pas être expliqué simplement en examinant la partie du génome qui code les protéines. La réponse pourrait plutôt résider dans les régions non codantes du génome, en particulier dans les promoteurs, les parties du génome qui contrôlent en fin de compte si les protéines sont réellement produites ou non. L’équipe dirigée par Atsushi Takata chez RIKEN CBS a examiné les variantes génétiques « de novo » ; de nouvelles mutations qui ne sont pas héritées de ses parents – ; dans ces parties du génome.
Les chercheurs ont analysé un vaste ensemble de données de plus de 5 000 familles, ce qui en fait l’une des plus grandes études génomiques mondiales sur les TSA à ce jour. Ils se sont concentrés sur les TAD ; structures tridimensionnelles dans le génome qui permettent des interactions entre différents gènes voisins et leurs éléments régulateurs. Ils ont découvert que les mutations de novo dans les promoteurs augmentaient le risque de TSA uniquement lorsque les promoteurs étaient situés dans des TAD contenant des gènes liés aux TSA. Parce qu’elles sont proches et dans le même TAD, ces mutations de novo peuvent affecter l’expression des gènes liés aux TSA. De cette façon, la nouvelle étude explique pourquoi les mutations peuvent augmenter le risque de TSA même lorsqu’elles ne sont pas situées dans les régions codant pour les protéines ou dans les promoteurs qui contrôlent directement l’expression des gènes liés aux TSA.
Notre découverte la plus importante était que les mutations de novo dans les régions promotrices des TAD contenant des gènes connus de TSA sont associées au risque de TSA, et cela est probablement médié par des interactions dans la structure tridimensionnelle du génome.
Atsushi Takata à RIKEN CBS
Pour le confirmer, les chercheurs ont édité l’ADN des cellules souches à l’aide du système CRISPR/Cas9, en réalisant des mutations dans des promoteurs spécifiques. Comme prévu, ils ont observé qu’un seul changement génétique dans un promoteur provoquait des altérations d’un gène associé aux TSA au sein du même TAD. Parce que de nombreux gènes liés aux TSA et au développement neurologique ont également été affectés dans les cellules souches mutantes, Takata compare le processus à un « effet papillon » génomique dans lequel une seule mutation dérégule les gènes associés à la maladie qui sont dispersés dans des régions éloignées du génome.
Takata estime que cette découverte a des implications pour le développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques. « À tout le moins, lors de l’évaluation du risque de TSA chez un individu, nous savons maintenant que nous devons regarder au-delà des gènes liés au TSA lors de l’évaluation du risque génétique et nous concentrer sur les TAD entiers contenant des gènes liés au TSA », explique Takata. « En outre, une intervention qui corrige les interactions promoteur-amplificateur aberrantes provoquées par une mutation du promoteur peut également avoir des effets thérapeutiques sur les TSA. »
Des recherches plus approfondies impliquant davantage de familles et de patients sont essentielles pour mieux comprendre les racines génétiques des TSA. « En élargissant nos recherches, nous gagnerons une meilleure compréhension de l’architecture génétique et de la biologie des TSA, conduisant à une prise en charge clinique qui améliore le bien-être des personnes touchées, de leurs familles et de la société », explique Takata.
