Le côlon est souvent considéré comme un seul organe, mais les parties droite et gauche du côlon présentent des caractéristiques moléculaires différentes dans les cancers. De nouvelles recherches menées sur des souris par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center démontrent que ces régions possèdent également des programmes transcriptionnels distincts, ou processus cellulaires, qui régulent le développement des cellules normales et cancéreuses.
Le facteur de transcription CDX2 – ; qui joue un rôle important dans le développement et le fonctionnement du système digestif – ; est un médiateur clé de ces différences dans les cellules souches du côlon proximal (droit), selon la recherche publiée en ligne le 15 février dans Communications naturelles. Selon l'étude, CDX2 joue des rôles distincts dans la régulation de la différenciation des cellules souches dans les régions proximales et distales (gauche) du côlon. Cette distinction dans la régulation des cellules souches pourrait aider à expliquer diverses caractéristiques des cancers du côlon localisés dans ces deux zones du côlon.
Dans les cancers, les régions proximales et distales du côlon ont tendance à héberger différentes mutations génétiques, explique l'auteur principal de l'étude, Hariharan Easwaran, Ph.D., professeur agrégé d'oncologie à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins. Par exemple, les mutations du gène BRAF contribuent aux cancers principalement dans la région proximale, tandis que les mutations du gène KRAS contribuent plus généralement aux cancers dans les régions distales du côlon et rectales. Il existe également de nombreuses différences épigénétiques – ; modifications de l'ADN qui régulent si les gènes sont activés ou désactivés – ; entre les deux régions. Les cancers du côlon proximaux induits par BRAF sont associés à une très haute fréquence de méthylation de l'ADN, une modification chimique de l'ADN, dans les éléments régulateurs des gènes tels que les îlots CpG.
Les mutations BRAF sont associées à un mauvais pronostic des cancers du côlon. Cependant, les médicaments qui ciblent les mutations de BRAF n'ont pas donné d'aussi bons résultats dans les cancers du côlon que dans d'autres types de cancer tels que le mélanome, explique Easwaran. « Disséquer cette biologie est important pour comprendre la base des différences clés dans la génétique moléculaire et les caractéristiques cliniques de ces cancers, et en général pour comprendre pourquoi les cancers apparaissant dans des tissus très similaires du côlon peuvent présenter des caractéristiques distinctes », dit-il. Dans cette étude, les chercheurs ont dérivé des organoïdes proximaux et distaux du côlon à partir de souris âgées de 2 mois et ont introduit le gène cancérogène BRAF. Les organoïdes sont des amas de cellules cultivés en laboratoire qui ressemblent à des organes spécifiques, tels que le côlon, et peuvent se développer indéfiniment. Ils imitent les cellules souches et les modèles de différenciation de la source tissulaire d'origine, en l'occurrence le côlon. Les enquêteurs ont identifié de petites différences dans l'expression des gènes dans les organoïdes proximaux et distaux dérivés du côlon. Cependant, la perte de CDX2 a produit des différences distinctes dans la régulation des gènes contrôlant les cellules souches et leur différenciation.
Les enquêteurs ont observé que CDX2 favorise spécifiquement les modifications des cellules souches du côlon proximal qui permettent la différenciation cellulaire typique en différents types de cellules du côlon. Mais la perte de la fonction CDX2 les amène à devenir plus primitives et semblables à des cellules souches. Étant donné que les cancers du côlon mutants BRAF sont associés à une perte d'expression de CDX2, les chercheurs ont supprimé CDX2 dans les cellules contenant la mutation BRAF pour voir ce qui se passerait. Dans les cellules souches du côlon proximal, la désactivation de CDX2 a permis aux mutations de BRAF de piloter l'initiation de la tumeur dans les cellules souches, alors que dans le côlon distal, la désactivation de CDX2 n'a pas entraîné beaucoup de changement. Les travaux ont révélé que CDX2 joue un rôle important dans la régulation des états des cellules souches et différenciées, en particulier dans les cellules épithéliales tapissant le côlon proximal.
Cela signifie que lorsque la fonction CDX2 est perdue, elle modifie immédiatement l'état des cellules pour favoriser l'initiation de la tumeur dans le côlon proximal, alors que dans le côlon distal, cela ne se produit pas. »
Lijing Yang, MD, auteur principal, oncologue à l'hôpital Zhongnan de l'université de Wuhan, Chine
Yang était à Johns Hopkins au moment où l'étude a été menée. « Il y a quelque chose de très différent dans la façon dont les cellules souches sont régulées dans ces deux régions, et cela souligne le potentiel des facteurs épigénétiques dans la modulation différente de l'initiation de la tumeur dans le côlon proximal et distal », explique Yang.
Ce travail a des implications pour de nouvelles combinaisons de thérapies existantes contre le cancer du côlon, telles que les médicaments conçus pour inhiber les gènes BRAF et KRAS, explique Easwaran. « Les cancers du côlon sont très connus dans le sens où ils développent une résistance à ces inhibiteurs », dit-il. « Il y a beaucoup d'intérêt à essayer de comprendre comment nous pouvons réellement améliorer l'efficacité de ces médicaments. »
Les prochaines étapes consisteront à tenter de déterminer quels mécanismes centraux se produisent dans le côlon distal qui réduisent l'incidence des tumeurs induites par BRAF et créent une probabilité plus élevée de cancers induits par KRAS. « Notre étude montre que les états transcriptionnels régulant les cellules souches et les états de différenciation sont importants pour que les mutations responsables du cancer conduisent aux cancers », explique Easwaran. « Cela aide également à expliquer pourquoi les tumeurs apparaissant dans différentes localisations anatomiques peuvent reposer sur différentes mutations responsables du cancer. Par conséquent, la détermination des mécanismes aidera à identifier de nouvelles façons de cibler les dépendances critiques de ces mutations oncogènes. »
Les co-auteurs de l'étude étaient Lijing Yang, Daniel Petkovich, Sara-Jayne Thursby, Shilpa Bisht, Yiqing Mao, Ray-Whay Chiu Yen, Tina Largent, Cynthia Zahnow, Malcolm Brock, Kathy Gabrielson et Stephen B. Baylin ; et Lei Tu de l'Université des sciences et technologies de Huazhong à Wuhan, en Chine.
Le travail a été soutenu par des subventions du National Cancer Institute (numéros de subvention R01CA229240, R01CA230995 et P30CA006973). [Kimmel Cancer Center Core Grant]); l'Institut national des sciences de la santé environnementale (numéro R01ES011858) ; et le prix Evelyn Grollman Glick Scholar.
