Une recherche publiée dans Translational Psychiatry a récemment exploré le lien entre le gène de la protéine de liaison à l’ADN de l’hélicase chromodomaine (CHD8) et les manifestations gastro-intestinales (GI) liées à l’autisme.
De plus, l’étude a étudié la relation potentielle entre l’haploinsuffisance CHD8 et les phénotypes comportementaux liés à l’autisme.
Étude: CHD8 régule la fonction des cellules épithéliales intestinales et affecte les comportements liés à l’autisme via l’axe intestin-cerveau. Crédit d’image : Africa Studio/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Des études antérieures ont établi que les personnes autistes peuvent présenter des déficits comportementaux et qu’il existe une corrélation entre la gravité de l’autisme et la probabilité de développer des symptômes gastro-intestinaux.
Il est intéressant de noter qu’environ 80 % des personnes présentant des mutations sévères de CHD8 présentent un large éventail de symptômes gastro-intestinaux, notamment la constipation et une altération de la perméabilité intestinale. Cependant, l’impact de CHD8 sur la fonction intestinale reste flou et la question de savoir si ces anomalies gastro-intestinales contribuent aux traits comportementaux liés à l’autisme.
À propos de l’étude
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé un modèle murin expérimental portant la grande isoforme de CHD8 (CHD8L), un gène situé sur le chromosome 14q11.2 connu pour son rôle dans la régulation de la voie de signalisation Wnt, qui joue un rôle crucial dans le développement neurologique.
Plus précisément, des souris mâles C57BL/6 Chd8L+/− âgées de huit semaines, dépourvues des exons 11 à 13 du gène CHD8, ont été utilisées. Ces souris ont présenté une expression accrue de l’exon 1 de CHD8 pour compenser la perte d’exons et ont montré une amélioration du poids et du volume du cerveau par rapport aux souris de type sauvage (WT), qui servaient de témoins.
Les chercheurs ont utilisé un système Cre-lox pour éliminer le gène Chd8 dans les cellules épithéliales intestinales, induisant un comportement de type anxieux chez certaines souris appelées souris haploinsuffisantes épithéliales intestinales Chd8 (souris CHD8+/ΔIEC). Des expériences avec ces souris ont permis d’étudier le rôle du dysfonctionnement intestinal dans les comportements anxieux liés à l’autisme.
Une coloration immunohistochimique a été réalisée pour détecter les cellules en touffe dans l’épithélium gastro-intestinal de souris Chd8+/ΔIEC. Les chercheurs ont également administré du dextrane conjugué à l’isothiocyanate de fluorescéine (FITC-dextran) à des souris mâles Chd8L+/− pour évaluer la perméabilité intestinale. De plus, ils ont utilisé le séquençage de l’acide désoxyribonucléique ribosomal (ADNr) 16S pour comparer les compositions du microbiome fécal de Chd8Commandes L+/− et WT. L’étude a révélé des variations dans l’abondance de trois taxons bactériens entre les deux groupes.
Les tests comportementaux, menés dans différents environnements, consistaient à habituer les souris à la salle de test pendant au moins une heure afin de minimiser le stress et l’anxiété. Chaque test a été effectué un jour différent avec un intervalle d’un jour entre les tests.
Les caméras suivaient les mouvements des animaux et le logiciel « ethovision » notait automatiquement le comportement des animaux. L’étude comprenait des tests comportementaux en champ ouvert, en hauteur et labyrinthe (EPM), en boîte claire/sombre, en auto-entretien, en interaction sociale et en enterrement de billes. Les animaux du même génotype ont été répartis au hasard dans différents groupes expérimentaux, tels que ceux recevant des antibiotiques et ceux sans antibiotiques.
Résultats
Semblables aux personnes autistes, les souris Chd8L+/− âgées de huit semaines présentaient une perméabilité intestinale accrue. Une diminution du nombre de cellules caliciformes dans leur intestin a potentiellement réduit l’épaisseur de la couche de mucus du côlon, contribuant ainsi à une perméabilité intestinale plus élevée. Cependant, l’analyse n’a pas élucidé comment la population de cellules caliciformes affectait les niveaux de mucus.
Contrairement aux études précédentes qui évaluaient la diversité de la microflore par séquençage 16S sans quantifier la charge bactérienne, cette étude a révélé que les souris Chd8L+/− présentaient une charge bactérienne plus élevée et une richesse microbiologique accrue (plus grande diversité alpha).
Les analyses transcriptomiques et de réaction en chaîne par polymérase inverse (RT-PCR) ont également indiqué une expression plus élevée de la protéine régénératrice dérivée des îlots (Reg) 3β et Reg3γ dans les cellules épithéliales intestinales de souris Chd8L+/−. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier les implications fonctionnelles de cette plus grande diversité alpha.
En plus, Chd8LLes souris +/- ont présenté une augmentation substantielle de A. muciniphila, un taxon bactérien associé à plusieurs affections neurologiques, notamment les troubles du spectre autistique. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir le lien entre ces bactéries et la pathogenèse neurologique.
Les analyses RT-PCR et transcriptomiques ont identifié la régulation positive de plus de 900 gènes liés au système immunitaire exprimés de manière différentielle dans l’intestin de Chd8LSouris +/- par rapport aux souris WT. À l’inverse, ces analyses ont révélé une régulation négative significative des gènes marqueurs des cellules touffes chez ces souris.
Seulement environ 30 % des souris CHD8+/ΔIEC présentaient une augmentation des comportements anxieux. Cela suggère que des facteurs tels que le traitement antibiotique ou d’autres populations cellulaires telles que les cellules immunitaires intestinales pourraient avoir entraîné ces déficits comportementaux.
Les souris CHD8+/ΔIEC présentaient également moins de cellules en touffe dans le côlon et l’intestin que les souris WT. L’étude suggère que le déficit systémique en CHD8 a probablement éclipsé les effets des cellules épithéliales Chd8 haploinsuffisance concernant le nombre de cellules en touffes dans le côlon des souris CHD8+/ΔIEC.
Conclusions
En conclusion, Chd8L l’haploinsuffisance a induit des altérations de la morphologie gastro-intestinale, du nombre de cellules en touffes, de la perméabilité intestinale, de la charge bactérienne et de la diversité alpha chez la souris.
Plus précisément, les souris CHD8+/ΔIEC ont présenté des comportements de type anxieux mais n’ont montré aucun changement dans leur comportement social, ce qui suggère que les anomalies gastro-intestinales ont joué un rôle important dans la symptomatologie et les phénotypes comportementaux associés à l’autisme.
Compte tenu de la variation substantielle des causes sous-jacentes de l’autisme entre les individus, des recherches plus approfondies devraient se concentrer sur les réponses au sein de sous-groupes caractérisés par des antécédents génétiques ou des phénotypes comportementaux spécifiques.
