Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelleles chercheurs ont utilisé une technique métabolomique non ciblée pour rechercher de nouveaux composés et voies susceptibles de contribuer au risque résiduel de maladie cardiovasculaire (MCV).
Arrière-plan
Les maladies cardiovasculaires constituent un problème de santé mondial, dont une infime proportion seulement est liée à des facteurs de risque connus. Malgré les avancées thérapeutiques, le risque de maladie cardiovasculaire reste élevé, ce qui indique la présence d’autres variables non identifiées.
La niacine, une vitamine essentielle présente dans les aliments de base, est essentielle dans les maladies cardiovasculaires. Les groupes de traitement présentaient des taux moyens de LDL < 50 mg/dl mais des taux d'événements cardiovasculaires significatifs. Les personnes présentant des marqueurs inflammatoires élevés ont un risque accru de développer une maladie cardiovasculaire. Cependant, l'apport alimentaire en niacine a augmenté en raison de la consommation croissante d'aliments transformés et de restauration rapide, ce qui soulève des inquiétudes quant à l'efficacité de la niacine thérapeutique pour réduire le risque de maladies cardiovasculaires.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé une technologie de spectrométrie de masse non ciblée pour identifier de petites molécules en circulation qui prédisent les risques d’événements cardiovasculaires incidents sans facteurs de risque établis.
Les chercheurs ont étudié les liens cliniques, génétiques et mécanistiques entre les produits de dégradation terminaux de l’excès de niacine et l’incidence des événements cardiaques indésirables majeurs (MACE). Ils ont mené des analyses métabolomiques non ciblées sur du plasma à jeun provenant de patients cardiaques stables dans une cohorte de découverte prospective et de sujets ayant subi des examens cardiaques diagnostiques électifs.
Les chercheurs ont postulé que l’analyte putatif lié au MACE avec des valeurs m/z de 153 Da pourrait être une combinaison de deux isomères structurels co-élués : le métabolite N1-méthyl-2-pyridone-5-carboxamide (ou 2PY) et le N1. -métabolite méthyl-4-pyridone-3-carboxamide (ou 4PY). Ils ont synthétisé chimiquement les deux standards de métabolites et effectué plusieurs tests de caractérisation chimique.
L’équipe a utilisé la chromatographie liquide de dilution d’isotopes stables avec la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) pour examiner la relation entre les niveaux d’isomères structurels dans la circulation et le risque d’apparition d’événements cardiovasculaires indésirables de type majeur dans deux populations de validation. [United States (US) cohort of 2,331 individuals and the European cohort of 832 individuals]. Ils ont effectué une analyse de sensibilité sur les données de la cohorte de validation pour tenir compte de la confusion avec les variables de risque connues.
Les chercheurs ont utilisé une approche d’étude d’association pangénomique (GWAS) et des méta-analyses pour étudier les déterminants génétiques des niveaux circulants de 2PY et 4PY. Ils ont combiné les résultats de l’étude de la cohorte de validation des États-Unis avec des statistiques récapitulatives accessibles au public pour les niveaux 2PY et 4PY provenant de divers ensembles de données multi-ascendances. Ils ont réduit l’expression d’Acmsd in vivo en injectant à des souris un virus adéno-associé (AAV) hépatique-tropique exprimant soit un ARN en épingle à cheveux court (shRNA) ciblant Acmsd, soit un shARN témoin brouillé pour tester directement la notion selon laquelle ACMSD influence les niveaux de 2PY et 4PY.
Les chercheurs ont également utilisé l’analyse de randomisation mendélienne (MR) pour déterminer si des niveaux génétiquement plus élevés de 2PY et 4PY étaient associés de manière causale aux résultats des maladies cardiovasculaires. Ils ont mené des études fonctionnelles in vitro et in vivo pour déterminer si 2PY ou 4PY induirait l’expression de VCAM-1 sur les cellules endothéliales. Ils ont utilisé in vivo méthodes pour étudier les effets immédiats du 2PY ou du 4PY sur l’expression et la fonction artérielles de VCAM-1.
Résultats
Les métabolites de la niacine ont été associés à une augmentation des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE). La production chimique d’étalons authentiques 2PY et 4PY et des tests de caractérisation chimique supplémentaires ont démontré que l’« analyte » sanguin associé au MACE avec des valeurs m/z de 153 Da était une combinaison des isomères structuraux co-élués 2PY et 4PY avec la même composition élémentaire.
Dans les cohortes de validation américaines et européennes, les niveaux sérologiques de 2PY et de 4PY ont montré des associations avec une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires indésirables de type majeur sur trois ans[rapportsderisque(HR)ajustéspour2PYde16et20respectivement ;etpourlemétabolite4PY:19et20respectivement)Lesniveauxélevésde4PYétaienttoujoursfortementliésàl’incidencedurisqued’événementscardiovasculairesindésirablesdetypemajeurchezlespersonnesayantunefonctionrénalerelativementmaintenueetcompromise[adjustedhazardratios(HRs)for2PYof16and20respectively;andforthe4PYmetabolite:19and20respectively)Elevated4PYlevelswerestillstronglyrelatedtotheincidenceofmajor-typeadversecardiovasculareventriskinbothpersonswithrelativelymaintainedandcompromisedrenalfunction
Une étude d’association au niveau phénomique de la variante génétique rs10496731, fortement corrélée aux deux niveaux de métabolites, a révélé un lien avec la molécule d’adhésion vasculaire de type soluble 1 (sVCAM-1). Une méta-analyse a trouvé un lien entre rs10496731 et sVCAM-1 chez 106 000 individus, dont 53 075 femmes. Le groupe de validation (974 individus, 333 femmes) a montré une corrélation significative entre l’expression de sVCAM-1 et les métabolites de la niacine.
L’administration du métabolite 4PY (mais pas du 2PY) en quantités physiologiques a augmenté l’expression de VCAM-1 et l’adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales vasculaires chez les animaux murins. Les deux métabolites de la niacine étaient liés au risque résiduel de maladie cardiovasculaire. L’équipe a également proposé un mécanisme dépendant de l’inflammation pour le lien clinique entre le métabolite 4PY et les événements indésirables majeurs de maladies cardiovasculaires.
Les résultats de l’étude ont montré que deux métabolites terminaux du métabolisme de la niacine et du NAD, 2PY et 4PY, sont associés aux maladies cardiovasculaires, quels que soient les facteurs de risque établis. Les deux métabolites sont génétiquement liés à l’inflammation vasculaire, avec une variation génétique fortement associée aux niveaux circulants de 2PY et 4PY et aux niveaux de sVCAM-1. Un excès de niacine, en particulier de 4PY, est lié à des risques accrus de MACE et peut contribuer au risque résiduel de maladie cardiovasculaire via des voies inflammatoires. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer la compréhension de ces relations.
