Des scientifiques de l’Université de Californie à San Diego ont développé une nouvelle approche pour détruire les cellules souches cancéreuses – des cellules difficiles à trouver qui aident les cancers à se propager, à réapparaître après un traitement et à résister au traitement. La nouvelle approche, que les chercheurs ont testée sur le cancer du côlon, a exploité l’intelligence artificielle (IA) pour identifier des traitements capables de reprogrammer les cellules souches cancéreuses, les incitant finalement à s’autodétruire. Parce qu’elle cible uniquement les cellules cancéreuses sans affecter les tissus environnants, cette approche pourrait constituer une alternative plus sûre et plus précise aux approches thérapeutiques actuelles. Les résultats sont publiés dans Rapports cellulaires Médecine.
Les cellules souches cancéreuses sont comme des métamorphes. Ils jouent à cache-cache à l’intérieur des tumeurs. Au moment où vous pensez les avoir repérés, ils disparaissent ou changent d'identité. C'est comme essayer de s'accrocher à un pain de savon mouillé sous la douche. »
Pradipta Ghosh, MD, auteur principal de l'étude et professeur de médecine et de médecine cellulaire et moléculaire, École de médecine de l'UC San Diego
Pour déjouer ces cellules insaisissables, l’équipe a construit un outil d’apprentissage automatique, appelé CANDiT (Cancer Associated Nodes for Differentiation Targeting), capable d’identifier de nouvelles cibles de traitement pour une tumeur spécifique en fonction de sa génétique unique. L’outil fonctionne en commençant par un seul gène clé, celui dont les cellules saines ont besoin pour se développer mais qui manque dans les cancers agressifs. À partir de là, l’outil identifie un réseau de gènes liés au gène initial, suggérant des cibles de traitement pouvant exploiter ce réseau biochimique pour ramener les cellules à un état plus sain.
En commençant par CDX2un gène important dans le cancer du côlon, les chercheurs ont utilisé CANDiT pour analyser rapidement l'intégralité du génome humain dans plus de 4 600 tumeurs humaines uniques, reflétant la diversité génétique typique des grands essais cliniques multicentriques. Leur approche a identifié une nouvelle cible thérapeutique inattendue : une protéine appelée PRKAB1, qui aide les cellules à répondre au stress. En utilisant un médicament existant qui active cette protéine, les chercheurs ont pu restaurer la fonction du CDX2 gène dans les cellules souches du cancer du côlon.
Après le traitement, les cellules souches cancéreuses ont commencé à se comporter davantage comme des cellules saines normales, mais ce n’est pas tout.
« Ce qui nous a le plus surpris, c'est qu'après avoir reprogrammé les cellules souches cancéreuses pour qu'elles se comportent comme des cellules normales, elles ont choisi de s'autodétruire », a déclaré le premier auteur Saptarshi Sinha, Ph.D., directeur par intérim du Center for Precision Computational Systems Network (PreCSN), qui fait partie de l'Institut de médecine de réseau (iNetMed) de la faculté de médecine de l'UC San Diego.
« C'était comme s'ils ne pouvaient pas vivre sans leur identité cancéreuse. »
Pour démontrer le potentiel clinique de cette approche, les chercheurs ont pu exploiter le centre HUMANOID™ de l'UC San Diego, qui fait également partie de (iNetMed), pour tester avec succès le médicament sur des organoïdes dérivés de patients – de minuscules répliques cultivées en laboratoire de tumeurs humaines.
Ces organoïdes préservent fidèlement la structure, le comportement et la biologie des cancers réels, permettant aux chercheurs de tester des traitements de manière sûre et efficace dans les tissus humains. Les expériences organoïdes peuvent rationaliser le processus de présentation des traitements aux essais cliniques, car de nombreuses thérapies qui réussissent sur des modèles animaux échouent finalement chez l'homme.
« C'est comme faire des essais cliniques dans une assiette, ce qui fait passer les délais de quelques années à quelques mois », a déclaré Ghosh, qui est également directeur du centre HUMANOID™. « Nous avons utilisé une suite complète de plates-formes d'analyse cellulaire au Centre d'excellence Agilent pour mesurer non seulement si un médicament fonctionne, mais aussi avec quelle précision et sécurité il agit, avant qu'il n'atteigne un patient. »
Pour explorer l'impact potentiel du traitement dans le monde réel et identifier ceux qui en bénéficieraient le plus, les chercheurs ont également développé une signature génétique – un modèle mesurable d'activation génique – qui peut être utilisée pour prédire dans quelle mesure une personne pourrait répondre à ce type de thérapie. À l’aide de simulations informatiques avancées d’essais cliniques, ils ont testé cette signature auprès de 10 groupes de patients indépendants totalisant plus de 2 100 personnes, reflétant la diversité des grands essais cliniques de phase 3. Ils ont découvert que l’utilisation du médicament pour restaurer le CDX2 dans les cancers du côlon pourrait réduire le risque de récidive et de décès jusqu’à 50 %.
« C'était réconfortant, mais pas surprenant », a déclaré Sinha. « Pendant des décennies, le Saint Graal du cancer a été ses cellules souches – résilientes, insaisissables et au-delà de notre capacité à les identifier ou à les suivre. Elles sont capables de déjouer toutes les formes de traitement, même les immunothérapies les plus avancées. Pouvoir les suivre et les tuer sélectivement nous rapproche de la réécriture des règles du traitement du cancer. »
Les chercheurs poursuivent désormais leur lancée en collaboration avec ceux de l’ensemble du campus. Cela inclut le professeur de chimie Jerry Yang, Ph.D., qui a conçu une version plus puissante du composé dans le but de le faire progresser dans les essais cliniques, et le professeur de chirurgie et oncologue chirurgical de l'UC San Diego Health Michael Bouvet, MD, qui dirige les efforts pour déployer CANDiT sur plusieurs types de tumeurs, notamment pancréatiques, œsophagiennes, gastriques, biliaires et autres.
« Il faut vraiment un village pour réussir, et nous avons la chance d'avoir le type de partenariats qui nous permettent de rester agiles tout en ayant un impact », a ajouté Ghosh.
L’équipe approfondit également la question posée par leurs résultats : qu’est-ce qui a provoqué la mort spontanée des cellules souches cancéreuses ? Déchiffrer ce code pourrait débloquer un tout nouvel arsenal de thérapies.
« Il ne s'agit pas seulement du cancer du côlon », a déclaré Ghosh. « CANDiT est une feuille de route humaine de bout en bout : nous pouvons l'appliquer à n'importe quelle tumeur, trouver les bonnes cibles et enfin viser les cellules qui ont été les plus difficiles à définir, à suivre ou à traiter. En ancrant constamment les connaissances organoïdes à petite échelle à la diversité humaine de phase 3 en clinique, nous pouvons construire des découvertes rigoureuses, reproductibles et évolutives, le tout sans perdre de vue l'essentiel de la maladie humaine. la médecine clinique n’est pas seulement immense – elle est inévitable. »
