Le modèle de la vie humaine réside dans l’ADN du noyau de chacune de nos cellules. Dans les cellules humaines, environ six pieds et demi de ce matériel génétique doivent être condensés pour pouvoir entrer dans le noyau. La condensation de l’ADN n’est pas aléatoire. Pour fonctionner correctement, le matériel génétique est hautement organisé en structures en boucles qui rassemblent souvent des sections largement séparées du génome, essentielles à la régulation de l’activité des gènes. Dans un nouvel article publié dans Communications naturellesles scientifiques de l’USC Stem Cell du laboratoire d’Oliver Bell expliquent comment ces boucles peuvent aider à réprimer ou à faire taire l’activité des gènes, avec des effets potentiellement considérables sur la santé humaine.
« Un mécanisme de régulation soigneusement orchestré est nécessaire pour garantir que chaque cellule du corps exprime son ensemble de gènes correct pour exercer sa fonction dédiée », a déclaré le premier auteur de l’étude, Daniel Bsteh, qui a commencé la recherche à l’Institut de biotechnologie moléculaire de l’Académie autrichienne. of Sciences (IMBA), et l’a complété à la Keck School of Medicine de l’USC pendant son doctorat. Il est actuellement responsable de la biopsie liquide au USC Norris Comprehensive Cancer Center.
Dans l’étude, Bsteh et ses collègues ont spécifiquement examiné les gènes du développement qui sont réprimés par des molécules connues sous le nom de complexes répressifs Polycomb 1 et 2 (PRC1 et PRC2). PRC1 et PRC2 sont des régulateurs qui empêchent l’activation des gènes du développement au mauvais moment ou dans la mauvaise cellule, ce qui entraîne des changements dans l’identité cellulaire, conduisant à des défauts de développement ou à une transformation en cellules cancéreuses.
Lorsque les gènes réprimés par PRC1 et PRC2 se réunissent, le génome forme des boucles. On sait que les boucles jouent un rôle dans l’activation des gènes, mais il a été plus difficile d’étudier comment les boucles pourraient aider à réprimer les gènes. Cela est dû à l’interdépendance des boucles avec un type différent de mécanisme de répression des gènes appelé modifications des histones.
Grâce à un criblage génétique réalisé sur des cellules souches embryonnaires de souris, les scientifiques ont identifié une protéine, PDS5A, qui modifie les boucles sans affecter les modifications des histones. Cela a permis à Bsteh et à ses collègues d’étudier spécifiquement les effets des boucles et de l’organisation du génome 3D sur l’inactivation des gènes.
La perte de PDS5A a perturbé les boucles et donc les interactions à long terme entre les gènes de développement réprimés. De plus, la boucle des gènes maintient l’état silencieux. Lorsque les gènes réprimés par PRC1 et PRC2 sont physiquement séparés, éliminant ainsi les boucles, des gènes normalement silencieux sont activés de manière aberrante.
PDS5A est une sous-unité d’un complexe protéique plus vaste appelé cohésine, qui est le principal régulateur de l’organisation du génome 3D. On sait que les mutations de la cohésine sont à l’origine de plusieurs maladies humaines, notamment les troubles du développement et le cancer. Ce qui est frappant au sujet de notre découverte, c’est qu’elle révèle une dépendance de l’activité PRC 1 et PRC 2 sur la régulation précise de l’organisation du génome 3D par la cohésine, ce qui suggère que les « cohésinopathies » peuvent être liées à l’inactivation aberrante des gènes de développement.
Oliver Bell, professeur adjoint de biochimie et de médecine moléculaire, de biologie des cellules souches et de médecine régénérative, et membre de l’USC Norris Comprehensive Cancer Center
Les autres auteurs incluent Hagar F. Moussa, Georg Michlits, Ramesh Yelagandula, Jingkui Wang et Ulrich Elling de l’IMBA.
Le soutien à cette recherche est venu de l’Académie autrichienne des sciences, du groupe New Frontiers de l’Académie autrichienne des sciences (subvention NFG-05), du prix de développement de carrière du programme scientifique Human Frontiers (CDA00036/2014-C) et d’un financement de démarrage du Centre complet de lutte contre le cancer USC Norris.
