L'essai de phase 1b–2 évalue le potentiel de la thérapie par cellules CAR T obe-cel chez les patients atteints de LAL à cellules B en rechute ou réfractaires.
Dans une étude récente publiée dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterreun groupe de chercheurs a évalué l'efficacité, l'innocuité et la durabilité de la réponse de l'obécabtagene autoleucel (obe-cel) chez des adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) à cellules B récidivante ou réfractaire (un cancer à croissance rapide des cellules B immatures dans le sang et la moelle osseuse).
Sommaire
Arrière-plan
La thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) s'est révélée prometteuse pour induire des réponses durables dans les cancers à cellules B récidivants ou réfractaires, y compris la LAL. Le tisagenlecleucel (tisa-cel) est approuvé pour les patients ≤ 25 ans, tandis que le brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) est autorisé pour les adultes ≥ 18 ans. obe-cel utilise un nouveau fragment variable à chaîne unique anti-Cluster of Differentiation (CD) 19 d'affinité intermédiaire, supposé réduire les effets toxiques et améliorer la persistance.
Les premiers essais menés auprès de populations pédiatriques et adultes ont démontré une efficacité élevée, des réponses durables et de faibles taux de toxicité grave. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser les protocoles de traitement, améliorer les résultats à long terme et élargir l'accessibilité à diverses populations de patients.
À propos de l'étude
L'étude FELIX a été menée sur 34 sites en Espagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis chez des adultes atteints de LAL à cellules B CD19-positives en rechute ou réfractaire. Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et répondaient à des critères d'inclusion spécifiques. L'étude a suivi des normes éthiques, notamment le consentement éclairé écrit et l'approbation du comité d'examen institutionnel, conformément à la Déclaration d'Helsinki. Le promoteur, Autolus Therapeutics, a donné accès aux données de l'étude, garantissant ainsi la transparence et le respect du protocole.
L'étude comprenait deux phases. La phase 1b comprenait deux cohortes, en fonction de l'état de la maladie : cohorte 1A – maladie morphologique (≥ 5 % d'explosions médullaires) et cohorte 1B – maladie résiduelle mesurable ((MRD), < 5 % d'explosions médullaires). La phase 2 comprenait la cohorte 2A pour la maladie morphologique, la 2B pour la MRD et la 2C pour la maladie extramédullaire isolée.
Les patients ont subi une leucaphérèse (collecte de globules blancs à des fins thérapeutiques) pour fabriquer de l'obe-cel. Ils ont reçu une dose fractionnée ajustée en fonction de la charge médullaire après une lymphodéplétion (réduction des cellules immunitaires pour faciliter la thérapie par cellules CAR T), avec un dosage guidé par des évaluations de la moelle osseuse avant le traitement. Un traitement de transition était autorisé, à l'exclusion du blinatumomab.
Les critères d'évaluation primaires et secondaires étaient axés sur les taux de rémission, la durée, les résultats de survie et la sécurité, évalués par des comités indépendants à l'aide de critères établis. Les analyses statistiques ont permis de vérifier avec précision les hypothèses, en contrôlant les taux d'erreur.
Résultats de l'étude
L'étude FELIX a recruté 153 patients atteints de LAL à cellules B en rechute ou réfractaire, et parmi eux, 127 patients (83 %) ont reçu au moins une perfusion et ont été évalués pour leurs résultats. La fabrication d'obe-cel a réussi dans 95,4 % des cas, avec un délai de production médian de 21 jours. Les raisons de la non-réception de la perfusion comprenaient des échecs de fabrication, des décès ou une progression incontrôlée de la maladie. Les données démographiques des patients indiquaient un âge médian de 47 ans, dont 52 % étaient réfractaires à leur dernière ligne de traitement. Près de 42 % avaient déjà reçu un traitement par blinatumomab et 44 % avaient subi une allogreffe de cellules souches.
Une thérapie de transition a été administrée à 92,9 % des patients perfusés, la chimiothérapie étant l'approche la plus courante. Les évaluations de la moelle osseuse avant lymphodéplétion ont indiqué une charge de morbidité élevée chez de nombreux patients, 59 % d'entre eux présentant plus de 20 % de blastes médullaires. Les patients présentant des charges blastiques élevées nécessitaient généralement une thérapie de transition plus intensive. Un schéma thérapeutique à doses fractionnées d'obe-cel ajusté en fonction de la charge médullaire a été mis en œuvre et 94,5 % des patients ont reçu la totalité des doses prévues.
Le critère d'évaluation principal, la rémission globale, a été atteint chez 77 % des patients de la cohorte 2A, avec une rémission complète observée chez 55 %. La durée médiane de réponse était de 14,1 mois et la survie sans événement de 11,9 mois. Il est important de noter que l’incidence des rémissions négatives pour MRD était élevée, atteignant 94 % chez les patients évaluables. Les résultats variaient selon la charge de morbidité, des blastes médullaires plus faibles étant corrélés à de meilleurs taux de rémission et de survie.
L'analyse de sécurité a révélé un profil favorable, avec un syndrome de libération de cytokines (SRC) survenant chez 68,5 % des patients mais des cas graves (grade 3 ou plus) limités à 2,4 %. Le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) a été observé chez 22,8 % des patients, dont 7,1 % ont présenté des cas graves. Le CRS et l’ICANS étaient plus fréquents chez les patients présentant une charge de morbidité initiale plus élevée. Les cytopénies et les infections étaient gérables, la récupération du nombre de neutrophiles et de plaquettes se produisant dans un délai médian de 21 jours.
Cinq décès liés à une infection ont été signalés, dont deux attribués à une septicémie neutropénique. La persistance des lymphocytes CAR T a été observée pendant une durée médiane de 17,8 mois. Les rechutes étaient associées à une perte d’expression de CD19 ou à une diminution de l’activité des lymphocytes CAR-T.
Conclusions
Pour résumer, dans l'étude FELIX, obe-cel a démontré une efficacité et une sécurité élevées chez 127 adultes atteints de LAL à cellules B en rechute ou réfractaire. Parmi la cohorte pivot (2A), le taux de rémission global était de 77 %, avec une survie médiane sans événement de 11,9 mois et une survie sans événement à 12 mois de 49,5 %.
Un SRC de grade 3 ou supérieur s'est produit chez seulement 2,4 % des patients et un ICANS sévère chez 7,1 %, tous deux significativement inférieurs aux taux observés avec d'autres thérapies à base de cellules CAR-T comme le brexu-cel. Les patients présentant une charge médullaire faible à intermédiaire ont obtenu de meilleurs résultats, ce qui indique que l'optimisation de la clairance de la tumeur avant le traitement peut améliorer l'efficacité et minimiser la toxicité.
