Une étude révèle le mécanisme d'un polyphénol qui améliore l'absorption du calcium mitochondrial et la bioénergétique musculaire au cours du vieillissement.
Dans une étude récente publiée dans le Métabolisme cellulaireun groupe de chercheurs a exploré l'absorption du calcium mitochondrial (mtCa²⁺) dans le vieillissement musculaire et a identifié l'oleuropéine comme un activateur uniporteur de calcium mitochondrial (MCU) pour augmenter l'énergie et les performances.
Sommaire
Arrière-plan
Le dysfonctionnement mitochondrial est une caractéristique clé du vieillissement, contribuant au déclin physiologique et aux maladies chroniques. Dans le muscle squelettique, l'absorption de mtCa²⁺, régulée par le MCU, joue un rôle essentiel dans le métabolisme oxydatif et la production d'adénosine trisphosphate (ATP) pendant la contraction.
Les déclins de l’activité mitochondriale liés à l’âge sont liés à la sarcopénie, caractérisée par une réduction de la masse, de la force et de la fonction musculaire. Bien que l'exercice et la nutrition réduisent la sarcopénie, les stratégies thérapeutiques directes ciblant l'absorption de mtCa²⁺ restent inexplorées. Les régimes riches en polyphénols sont prometteurs, mais leurs mécanismes moléculaires restent flous.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer des interventions améliorant la bioénergétique mitochondriale et traitant du dysfonctionnement musculaire lié à l’âge.
À propos de l'étude
Utilisation de la transcriptomique des muscles squelettiques humains Acide ribonucléique (ARN) séquençant les données de l'étude de Singapour sur la sarcopénie pour analyser les gènes régulant l'absorption de mtCa²⁺ dans les biopsies musculaires d'individus plus âgés avec et sans sarcopénie. Après avoir filtré les gènes à faible expression, les données ont été normalisées et soumises à une analyse statistique à l'aide de la méthode Benjamini-Hochberg pour la correction de la valeur p. Des réseaux d'interactions protéiques centrés sur le régulateur uniporteur de calcium mitochondrial 1 (MCUR1) ont été construits à l'aide de l'outil de recherche pour la récupération de gènes/protéines en interaction (STRING) et analysés via Cytoscape pour révéler des ontologies de gènes fonctionnellement regroupées.
Dans les myotubes primaires des muscles squelettiques humains, l'absorption de mtCa²⁺ a été mesurée après avoir induit l'inactivation du MCU ou du MCUR1 à l'aide d'une épingle à cheveux adénovirale courte (shRNA), suivie d'une différenciation en myotubes. Les traitements à l'oleuropéine impliquaient de l'aequorine ciblée sur les mitochondries pour quantifier l'absorption de Ca²⁺ dans diverses conditions, y compris la stimulation par la caféine. Des méthodes similaires ont été appliquées aux myotubes des muscles squelettiques provenant de donneurs sains et sarcopéniques, permettant ainsi des analyses comparatives.
Le criblage à haut débit a utilisé des capteurs luminescents à base d'aéquorine pour identifier les composés qui modulent l'absorption de mtCa²⁺. Les résultats ont été validés par des tests supplémentaires. De plus, des évaluations de la force musculaire et de la fatigue ex vivo, des performances physiques in vivo et des analyses de la respiration mitochondriale ont été réalisées dans des modèles murins pour évaluer les effets fonctionnels de l'oleuropéine.
Résultats de l'étude
L'absorption de mtCa²⁺ diminue considérablement au cours du vieillissement et de la sarcopénie dans le muscle squelettique humain, en raison de la régulation négative de MCUR1. Dans les myotubes humains primaires dérivés de donneurs âgés, l'absorption de mtCa²⁺ était altérée de 45 %, démontrant une capacité bioénergétique mitochondriale réduite. Ce dysfonctionnement a été exacerbé chez les patients sarcopéniques, où l'absorption de mtCa²⁺ était encore réduite, en corrélation avec une diminution de l'expression de MCUR1.
Notamment, les niveaux de MCUR1 étaient positivement associés à la masse musculaire, à la force et à la performance physique, soulignant son rôle dans le maintien de l'homéostasie du mtCa²⁺ et de la fonction des muscles squelettiques au cours du vieillissement. Des études fonctionnelles ont montré que l'inactivation de MCUR1 dans les jeunes myotubes récapitulait l'absorption altérée de mtCa²⁺ observée au cours du vieillissement, tandis que la surexpression de MCUR1 rétablissait l'absorption de mtCa²⁺ dans les myotubes âgés.
Dans un modèle de vieillissement préclinique, l'absorption de mtCa²⁺ était également réduite dans le muscle de souris âgée, accompagnée d'une baisse de 54 % de l'expression de MCUR1. Cette déficience a perturbé le métabolisme énergétique, augmentant la phosphorylation de la pyruvate déshydrogénase (PDH), réduisant la respiration mitochondriale et déplaçant la préférence du substrat vers l'oxydation des acides gras.
La restauration de l'expression de MCUR1 ou l'activation pharmacologique de la PDH à l'aide de dichloroacétate (DCA) ont inversé ces défauts métaboliques, démontrant le rôle central de l'axe MCU-PDH dans le dysfonctionnement mitochondrial lié à l'âge.
Pour remédier à ces déficits, un criblage à haut débit a identifié l'oleuropéine, un polyphénol dérivé de l'olive, comme un puissant activateur de l'absorption de mtCa²⁺. L'oleuropéine est directement liée à MICU1, une sous-unité régulatrice clé du complexe MCU, avec une spécificité et une affinité élevées. Les tests fonctionnels ont confirmé que l'oleuropéine stimulait l'absorption de mtCa²⁺ sans altérer les niveaux de calcium cytosolique ou le potentiel de la membrane mitochondriale.
L'efficacité de l'oleuropéine dépendait de la présence de MICU1 et de MCU, car l'inactivation génétique de l'un ou l'autre supprimait ses effets sur l'absorption de mtCa²⁺ et la respiration mitochondriale. Dans les myotubes humains, l'oleuropéine améliore le métabolisme énergétique mitochondrial et réduit la fatigue lors des contractions musculaires, démontrant ainsi ses bienfaits physiologiques.
Les traitements alimentaires à l'oleuropéine chez les jeunes souris ont confirmé sa capacité à améliorer l'absorption de mtCa²⁺, à activer la PDH et à améliorer les performances physiques. Ces effets ont été abolis chez les souris déficientes en MCU, confirmant son mécanisme d'action via le complexe MCU. De manière remarquable, l’oleuropéine a inversé les déclins liés à l’âge de l’absorption de mtCa²⁺, du métabolisme mitochondrial et des performances physiques dans les myotubes humains âgés et les modèles animaux. La supplémentation chronique en oleuropéine a restauré la fonction mitochondriale, réduit la fatigue musculaire et amélioré l'endurance à l'exercice chez les rongeurs sarcopéniques.
Conclusions
Pour résumer, cibler les mitochondries pour améliorer la production d’énergie est un objectif essentiel en raison de leur rôle dans la santé et la maladie. L'oleuropéine, un polyphénol naturel, stimule de manière unique la respiration mitochondriale et la production d'ATP en améliorant directement l'absorption de mtCa²⁺ via la liaison à MICU1 du complexe MCU. Ce mécanisme élève transitoirement les niveaux de mtCa²⁺, activant la déphosphorylation de la PDH et stimulant la bioénergétique. Contrairement à d’autres thérapies mitochondriales, l’oleuropéine agit rapidement et spécifiquement sans altérer le calcium cytosolique.
Des études précliniques confirment son efficacité pour inverser le déclin lié à l'âge de l'absorption de mtCa²⁺, de la respiration mitochondriale et de la performance musculaire. Avec un fort profil d'innocuité et des avantages pour la sarcopénie et le vieillissement, l'oleuropéine possède un potentiel translationnel pour les applications cliniques.
