La septicémie, la réaction excessive du système immunitaire en réponse à une infection, cause environ 20 % des décès dans le monde et jusqu’à 20 à 50 % des décès dans les hôpitaux américains chaque année. Malgré sa prévalence et sa gravité, la maladie est difficile à diagnostiquer et à traiter efficacement.
La maladie peut entraîner une diminution du flux sanguin vers les organes vitaux, une inflammation dans tout le corps et une coagulation sanguine anormale. Par conséquent, si la septicémie n’est pas reconnue et traitée rapidement, elle peut entraîner un choc, une défaillance des organes et la mort. Mais il peut être difficile d’identifier quel agent pathogène cause la septicémie, ou si une infection se trouve dans la circulation sanguine ou ailleurs dans le corps. Et chez de nombreux patients présentant des symptômes qui ressemblent à une septicémie, il peut être difficile de déterminer s’ils ont vraiment une infection.
Maintenant, des chercheurs du Chan Zuckerberg Biohub (CZ Biohub), de l’Initiative Chan Zuckerberg (CZI) et de l’UC San Francisco (UCSF) ont développé une nouvelle méthode de diagnostic qui applique l’apprentissage automatique aux données génomiques avancées du microbe et de l’hôte – pour identifier et prédire les cas de septicémie. Tel que rapporté le 20 octobre 2022 dans Microbiologie naturellel’approche est étonnamment précise et a le potentiel de dépasser de loin les capacités de diagnostic actuelles.
La septicémie est l’un des 10 principaux problèmes de santé publique auxquels l’humanité est confrontée. L’un des principaux défis de la septicémie est le diagnostic. Les tests de diagnostic existants ne sont pas en mesure de saisir la nature à double face de la maladie – l’infection elle-même et la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection. »
Chaz Langelier, MD, Ph.D., auteur principal, professeur agrégé de médecine, division des maladies infectieuses de l’UCSF et chercheur de CZ Biohub
Les diagnostics actuels de la septicémie se concentrent sur la détection des bactéries en les cultivant en culture, un processus qui est « essentiel pour une antibiothérapie appropriée, qui est essentielle à la survie de la septicémie », selon les chercheurs à l’origine de la nouvelle méthode. Mais la culture de ces agents pathogènes prend du temps et n’identifie pas toujours correctement la bactérie à l’origine de l’infection. De même pour les virus, les tests PCR peuvent détecter que des virus infectent un patient mais n’identifient pas toujours le virus particulier qui cause la septicémie.
« Il en résulte que les cliniciens sont incapables d’identifier la cause de la septicémie dans environ 30 à 50% des cas », a déclaré Langelier. « Cela conduit également à une inadéquation entre le traitement antibiotique et l’agent pathogène à l’origine du problème. »
En l’absence d’un diagnostic définitif, les médecins prescrivent souvent un cocktail d’antibiotiques dans le but d’arrêter l’infection, mais la surutilisation des antibiotiques a entraîné une augmentation de la résistance aux antibiotiques dans le monde. « En tant que médecins, nous ne voulons jamais manquer un cas d’infection », a déclaré Carolyn Calfee, MD, MAS, professeur de médecine et d’anesthésie à l’UCSF et co-auteur principal de la nouvelle étude. « Mais si nous avions un test qui pourrait nous aider à déterminer avec précision qui n’a pas avoir une infection, cela pourrait nous aider à limiter l’utilisation d’antibiotiques dans ces cas, ce qui serait vraiment bon pour nous tous. »
Éliminer l’ambiguïté
Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang total et de plasma de plus de 350 patients gravement malades qui avaient été admis au centre médical UCSF ou au Zuckerberg San Francisco General Hospital entre 2010 et 2018.
Mais plutôt que de s’appuyer sur des cultures pour identifier les agents pathogènes dans ces échantillons, une équipe dirigée par les scientifiques de CZ Biohub, Norma Neff, Ph.D., et Angela Pisco, Ph.D., a plutôt utilisé le séquençage métagénomique de nouvelle génération (mNGS). Cette méthode identifie tous les acides nucléiques ou données génétiques présents dans un échantillon, puis compare ces données à des génomes de référence pour identifier les organismes microbiens présents. Cette technique permet aux scientifiques d’identifier le matériel génétique de règnes d’organismes entièrement différents – qu’il s’agisse de bactéries, de virus ou de champignons – présents dans le même échantillon.
Cependant, la détection et l’identification de la présence d’un agent pathogène à elles seules ne suffisent pas pour un diagnostic précis de la septicémie. Les chercheurs de Biohub ont donc également effectué un profilage transcriptionnel – qui quantifie l’expression des gènes – pour capturer la réponse du patient à l’infection.
Ensuite, ils ont appliqué l’apprentissage automatique au mNGS et aux données transcriptionnelles pour faire la distinction entre la septicémie et d’autres maladies graves et ainsi confirmer le diagnostic. Katrina Kalantar, Ph.D., biologiste computationnelle principale au CZI et co-première auteure de l’étude, a créé un modèle intégré hôte-microbe formé sur les données de patients chez lesquels une septicémie ou des maladies inflammatoires systémiques non infectieuses avaient été établies, ce qui a permis un diagnostic de septicémie avec une très grande précision.
« Nous avons développé le modèle en examinant un ensemble de données métagénomiques parallèlement aux résultats des tests cliniques traditionnels », a expliqué Kalantar. Pour commencer, les chercheurs ont identifié des changements dans l’expression des gènes entre les patients atteints de septicémie confirmée et des conditions inflammatoires systémiques non infectieuses qui semblent cliniquement similaires, puis ont utilisé l’apprentissage automatique pour identifier les gènes qui pourraient le mieux prédire ces changements.
Les chercheurs ont découvert que lorsque la culture bactérienne traditionnelle identifiait un agent pathogène à l’origine de la septicémie, il y avait généralement une surabondance de matériel génétique de cet agent pathogène dans l’échantillon de plasma correspondant analysé par mNGS. Dans cet esprit, Kalantar a programmé le modèle pour identifier les organismes présents en abondance disproportionnellement élevée par rapport aux autres microbes de l’échantillon, puis pour les comparer à un indice de référence de microbes bien connus responsables de la septicémie.
« En plus de cela, nous avons également noté tous les virus détectés, même s’ils étaient à des niveaux inférieurs, car ils ne devraient vraiment pas être là », a expliqué Kalantar. « Avec cet ensemble de règles relativement simples, nous avons pu faire assez bien. »
Performances « presque parfaites »
Les chercheurs ont découvert que la méthode mNGS et leur modèle correspondant fonctionnaient mieux que prévu : ils ont pu identifier 99 % des cas confirmés de septicémie bactérienne, 92 % des cas confirmés de septicémie virale et ont pu prédire la septicémie dans 74 % des cas cliniquement suspects. qui n’avait pas été définitivement diagnostiqué.
« Nous nous attendions à de bonnes performances, voire à de grandes performances, mais c’était presque parfait », a déclaré Lucile Neyton, Ph.D., chercheuse postdoctorale au laboratoire Calfee et co-première auteure de l’étude. « En utilisant cette approche, nous obtenons une assez bonne idée de ce qui cause la maladie, et nous savons avec une confiance relativement élevée si un patient a une septicémie ou non. »
L’équipe était également ravie de découvrir qu’elle pouvait utiliser cette méthode combinée de réponse de l’hôte et de détection des microbes pour diagnostiquer la septicémie à l’aide d’échantillons de plasma, qui sont régulièrement prélevés sur la plupart des patients dans le cadre des soins cliniques standard. « Le fait que vous puissiez réellement identifier les patients atteints de septicémie à partir de ce type d’échantillon largement disponible et facile à collecter a de grandes implications en termes d’utilité pratique », a déclaré Langelier.
L’idée du travail découle de recherches antérieures menées par Langelier, Kalantar, Calfee, chercheur à l’UCSF et président de CZ Biohub, Joe DeRisi, Ph.D., et leurs collègues, dans lesquelles ils ont utilisé le mNGS pour diagnostiquer efficacement les infections des voies respiratoires inférieures chez les patients gravement malades. . Parce que la méthode fonctionnait si bien, « nous voulions voir si le même type d’approche pouvait fonctionner dans le contexte de la septicémie », a déclaré Kalantar.
Implications plus larges
L’équipe espère s’appuyer sur cette technique de diagnostic réussie en développant un modèle qui peut également prédire la résistance aux antibiotiques des agents pathogènes détectés avec cette méthode. « Nous avons eu du succès à le faire pour les infections respiratoires, mais personne n’a trouvé de bonne approche pour la septicémie », a déclaré Langelier.
De plus, les chercheurs espèrent pouvoir éventuellement prédire les résultats des patients atteints de septicémie, « comme la mortalité ou la durée du séjour à l’hôpital, ce qui fournirait des informations clés qui permettraient aux cliniciens de mieux soigner leurs patients et d’adapter les ressources aux patients ». qui en ont le plus besoin », a déclaré Langelier.
« Il y a beaucoup de potentiel pour de nouvelles approches de séquençage comme celle-ci pour nous aider à identifier plus précisément les causes de la maladie grave d’un patient », a ajouté Calfee. « Si nous pouvons faire cela, c’est la première étape vers la médecine de précision et la compréhension de ce qui se passe au niveau d’un patient individuel. »
