- Des chercheurs de l'Université d'Alabama à Birmingham ont découvert une méthode prometteuse pour prévenir la dyskinésie, un effet secondaire débilitant du traitement à long terme de la maladie de Parkinson.
- En traitant la dyskinésie comme une « mauvaise mémoire motrice » et en bloquant la protéine activine A, ils ont réussi à stopper le développement de ces mouvements incontrôlables dans des modèles murins.
- Cette avancée pourrait prolonger l’efficacité des traitements actuels contre la maladie de Parkinson et améliorer considérablement la qualité de vie des patients.
Les traitements courants de la maladie de Parkinson peuvent soulager les symptômes à court terme, mais peuvent entraîner des problèmes importants à long terme pour les patients.
Concrètement, ces traitements peuvent induire des dyskinésies, caractérisées par des mouvements et des postures involontaires.
Dans une étude récente, publiée dans Journal des neurosciencesles chercheurs ont adopté une nouvelle approche de la dyskinésie en la traitant comme une « mauvaise mémoire motrice ».
Ils ont découvert que l’inhibition d’une protéine appelée activine A pouvait stopper les symptômes de dyskinésie et essentiellement effacer la réponse de « mauvaise mémoire » du cerveau à certaines thérapies contre la maladie de Parkinson.
Plutôt que de chercher un traitement entièrement nouveau, les chercheurs ont cherché à trouver un moyen d’empêcher le développement de la dyskinésie.
Si la dyskinésie ne survient pas, les patients pourraient potentiellement poursuivre leur traitement contre la maladie de Parkinson pendant une durée plus longue.
La L-DOPA, un traitement contre la maladie de Parkinson, pourrait induire une dyskinésie
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative causée par la mort des neurones producteurs de dopamine.
Pour remédier à cette carence en dopamine, les cliniciens prescrivent actuellement de la L-DOPA, un précurseur de la dopamine.
Bien que la L-DOPA soit bénéfique à court terme, elle peut provoquer chez certains patients une dyskinésie induite par la L-DOPA à long terme, entraînant des mouvements involontaires et erratiques tels que des contractions, des mouvements d'agitation, des mouvements de tête ou des balancements du corps.
Même si un patient arrête temporairement la L-DOPA, la dyskinésie réapparaît souvent rapidement lors de la reprise du traitement.
Il semble que le cerveau crée une mémoire motrice, la rappelant à chaque traitement ultérieur à la L-DOPA.
Étant donné les similitudes entre la mémoire motrice et la mémoire comportementale, l’équipe a décidé de traiter la dyskinésie comme s’il s’agissait d’un mauvais souvenir.
Traiter la dyskinésie comme une « mauvaise mémoire motrice »
S’ils parvenaient à trouver un moyen de faire oublier au cerveau ses antécédents de traitement, ils pourraient étendre l’efficacité de la L-DOPA pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Les chercheurs ont commencé par examiner le striatum, une région du cerveau essentielle au contrôle moteur, pour identifier les cellules qui stockaient la « mauvaise mémoire motrice ».
Ils ont observé les changements les plus significatifs dans les neurones appelés D1-MSN, qui se comportaient de manière similaire aux neurones de l'hippocampe lors de la formation d'un souvenir.
Ils ont découvert que certains D1-MSN exprimaient des gènes indiquant l’activation par la L-DOPA et la création de nouvelles connexions avec d’autres cellules, similaires au processus d’apprentissage et de rappel de nouvelles informations.
On a découvert qu’un gène de ces neurones D1-MSN activés par la L-DOPA se traduisait en une protéine appelée activine A.
En inhibant l’activine A, les chercheurs ont réussi à prévenir le développement de la dyskinésie induite par la L-DOPA dans des modèles murins.
Essentiellement, en bloquant la fonction de cette protéine, ils pourraient empêcher le développement des symptômes de dyskinésie dans les modèles de souris, effaçant ainsi efficacement la mémoire du cerveau de la réponse motrice à la L-DOPA.
L’objectif ultime est d’utiliser ces résultats pour apprendre à bloquer complètement ces mauvais souvenirs moteurs, éliminant ainsi les symptômes liés à la dyskinésie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Karen Jaunarajs, PhD, professeure adjointe au département de neurologie de l'UAB à l'Université d'Alabama à Birmingham, a expliqué les principales conclusions à Actualités médicales d'aujourd'hui.
« Notre objectif avec cette étude particulière était de jeter les bases d’une réflexion sur la dyskinésie induite par la L-DOPA comme une forme de mauvaise mémoire motrice en essayant de comprendre quelles cellules stockaient cette mémoire. De nombreux travaux ont montré qu’une région cérébrale importante pour la mémoire motrice, connue sous le nom de striatum, est impliquée de manière cruciale dans le développement des dyskinésies. Mais le cerveau est composé de nombreux types de cellules différentes, comme les neurones, les cellules de soutien et les cellules immunitaires, qui réagissent toutes différemment après un traitement par la L-DOPA. On ne savait pas lesquelles d’entre elles stockaient l’historique du médicament. »
— Karen Jaunarajs, Ph. D.
« Par conséquent, l’objectif principal de cette étude était de créer une carte de tous les changements dans l’expression des gènes de toutes les différentes cellules du striatum au cours du développement de la dyskinésie induite par la L-DOPA : depuis la première exposition à la L-DOPA jusqu’à la façon dont cette réponse évolue avec des traitements répétés à la L-DOPA », a déclaré Jaunarajs.
« Nous avons utilisé le séquençage d’ARN à cellule unique pour identifier tous les changements d’expression génétique qui se produisaient dans plus de 100 000 cellules individuelles au cours du développement de la dyskinésie. En établissant un profil complet des changements d’expression génétique dans tous les différents types de cellules du striatum, nous avons découvert que la plupart des différences les plus significatives se situaient dans un certain type de neurone, appelé D1-MSN », a-t-elle ajouté.
« Nous avons découvert que certains de ces D1-MSN exprimaient des gènes indiquant qu’ils étaient activés par la L-DOPA et des gènes nécessaires à la création de nouvelles connexions avec d’autres cellules. Cela ressemblait beaucoup à ce qui se passe lorsque vous apprenez quelque chose de nouveau et que vous vous souvenez de ce souvenir. De plus, nous avons remarqué que de nombreuses cellules étaient initialement activées par le traitement à la L-DOPA ; cependant, après des expositions répétées, le nombre de ces D1-MSN activés a diminué. »
— Karen Jaunarajs, Ph. D.
« Même si cela semble un peu rétrograde », a déclaré Jaunarajs, « cela ressemble beaucoup à ce qui se passe lorsque vous apprenez quelque chose de nouveau : au début, de nombreuses cellules sont nécessaires pour former un souvenir, mais à mesure que vous vous améliorez dans la mémorisation du souvenir, votre cerveau devient plus efficace et moins de cellules sont nécessaires pour le récupérer rapidement. »
Chandril Chugh, MD, neurologue adulte et pédiatrique basé à Patna, en Inde, qui n'a pas participé à cette recherche, a déclaré MNT que ce manuscrit « constitue une lecture intrigante où un problème clinique courant de dyskinésies post-traitement par syndopa a été discuté ».
« Les auteurs ont mené une étude sur des animaux et ont démontré comment les neurones striataux se comportent après avoir été exposés à une stimulation dopaminergique. Cette étude est utile pour améliorer notre compréhension d'une maladie courante et pour améliorer les soins et la satisfaction des patients. »
— Dr Chandril Chugh
Implications potentielles pour les futurs patients atteints de la maladie de Parkinson
Jaunarajs a souligné plusieurs implications de cette recherche.
« Tout d’abord, l’un des gènes les plus intéressants que nous avons découverts dans ces D1-MSN activés est traduit en une protéine appelée activine A. En bloquant la fonction de l’activine A, nous avons pu bloquer le développement de la dyskinésie induite par la L-DOPA dans notre modèle de souris », a-t-elle déclaré.
« Ces données ont mis en évidence une voie jusqu'alors sous-estimée qui pourrait potentiellement être ciblée pour prolonger l'utilité de la L-DOPA pour les patients atteints de la maladie de Parkinson », a-t-elle poursuivi.
« Deuxièmement, il existe des centaines de gènes que nous n’avons même pas encore étudiés et nous espérons que nos données pourront être utilisées comme une ressource précieuse par la communauté de recherche au sens large pour identifier d’autres cibles potentiellement utiles pour le développement de thérapies », a expliqué Jaunarajs.
« Enfin, nous espérons que nos résultats pourront changer la façon dont la communauté scientifique perçoit la dyskinésie induite par la L-DOPA, et peut-être d’autres types de troubles du mouvement, comme résultat de mauvaises « mémoires motrices », et utiliser ce que nous savons sur le fonctionnement du cerveau dans l’apprentissage et la mémoire pour éclairer nos recherches sur les troubles du mouvement. »
— Karen Jaunarajs, Ph. D.
