Dans un effort pour équilibrer le fardeau du contraception, une pilule de contracepulation mâle masculine en son genre ne montre aucune perturbation hormonale et peu d'effets secondaires dans les tests humains précoces.
Étude: Innocuité et pharmacocinétique du contraceptif masculin non hormonal YCT-529. Crédit d'image: makistock / shutterstock.com
La moitié de toutes les grossesses sont accidentelles. Il y a beaucoup d'intérêt aux options contraceptives pour que les hommes et les femmes empêchent cela de se produire. Un rapport récent dans Médecine des communications a examiné le nouveau candidat contraceptif masculin YCT-529.
Sommaire
Introduction
La contraception masculine repose actuellement sur l'utilisation du préservatif, mais cela a un taux de défaillance de 13%, ou une vasectomie, qui est principalement considéré comme irréversible. Par conséquent, il y a un besoin de contraceptifs masculins pratiques mais réversibles.
Alors que plusieurs produits chimiques, y compris le gossypol, ont été étudiés chez les hommes au cours de la période entre les années 1950 et 1980, pour leur effet sur le nombre de spermatozoïdes, ils provoquent des réactions intolérables avec l'alcool (la réaction du disulfiram) et, dans certains cas, l'hypokaliémie. Cela a conduit à leur abandon.
Le rétinol, ou vitamine A, est métabolisé à tous trans-acide rétinoïque (ATRA) dans les cellules des testicules. Cela se lie aux récepteurs de l'acide rétinoïque dans le noyau. Des études précliniques ont montré que les récepteurs de l'acide rétinoïque à éliminer ont conduit à une stérilité réversible.
YCT-529 est un antagoniste récepteur-α de l'acide rétinoïque avec une action contraceptive non hormonale. Son mécanisme d'action perturbe la signalisation testiculaire via la signalisation de l'acide rétinoïque, réduisant ainsi la production de spermatozoïdes.
Chez les souris et les primates non humains (NHP), l'administration de YCT-529 pendant 28 jours (souris) et 14 jours (NHP) a provoqué une diminution de la spermatogenèse, qui était réversible. Cela ne s'est pas accompagné d'effets indésirables même après 42 et 108 jours de dosage et d'observation totaux, respectivement.
D'autres études précliniques de YCT-529 ont établi son efficacité, sa réversibilité et son profil de sécurité chez le rat et les chiens, à des doses de 22 à 40 fois la dose sûre. Cela a conduit à l'étude clinique actuelle de la phase 1A chez l'homme, en utilisant une série de doses graduées.
À propos de l'étude
Cet essai comprenait 16 volontaires masculins. Tous étaient en bonne santé, entre 32 et 59 ans, et tous avaient subi une vastectomie. C'était une étude à dose unique, donc l'efficacité des contraceptifs ou les effets sur le nombre de spermatozoïdes n'ont pas encore été évalués. L'étude a été conçue pendant trois périodes: deux phases randomisées à double aveugle contrôlées par placebo et une troisième phase ultérieure. Au cours des deux premières périodes, les sujets étaient dosés à jeun.
Au cours de la première période, deux sujets, l'un recevant 10 mg du médicament par voie orale en tant que dose unique et l'autre un placebo, se trouvaient dans un groupe sentinelle. Après 72 heures, le médicament (10 mg) a été administré au groupe principal de six sujets, cinq recevant le médicament et un recevant un placebo. Au cours de la deuxième période, le même schéma a été répété avec 30 mg.
Le même modèle de période 1 et 2 a été répété avec 90 mg et 180 mg du médicament, sur la deuxième cohorte de bénévoles.
Dans la troisième phase, huit participants des deux cohortes ont reçu 30 mg à l'état de la Fed, sans contrôle placebo. L'objectif était d'évaluer les différences de biodisponibilité en présence de nourriture. Des marqueurs de sécurité et de tolérabilité ont été surveillés pendant 15 jours après le dosage.
Par exemple, des effets indésirables ont été notés. La surveillance clinique et les tests de laboratoire de routine ont également été effectués pour évaluer la numération sanguine, les tests de coagulation, les tests d'urine et la biochimie sérique.
Les résultats secondaires comprenaient des changements dans les niveaux de diverses hormones sexuelles, tandis que les résultats exploratoires comprenaient des biomarqueurs inflammatoires et des changements d'humeur et de libido. Ceux-ci ont été inclus parce que l'acide rétinoïque pouvait être impliqué dans l'inflammation vasculaire.
Résultats de l'étude
Les résultats ont montré que jusqu'à 180 mg de YCT-529 n'a pas affecté la fréquence cardiaque, les niveaux d'hormones sexuelles stimulant l'hormone, l'hormone lutéinisante, la testostérone ou la globuline de liaison aux hormones sexuelles. Cela prend en charge son mode d'action non hormonal, étant donné que ces niveaux sont restés stables jusqu'à 108 jours dans les PNF après le dosage pendant deux semaines.
À toutes les doses, le YCT-529 a été bien toléré et n'a montré aucun effet indésirable significatif. La moitié de tous les participants à l'état à jeun (y compris ceux qui ont reçu un placebo) avaient un mal de tête ou une infection respiratoire. Pourtant, ceux-ci ont complètement résolu et n'étaient pas considérés comme liés au médicament, à une exception: une arythmie cardiaque asymptomatique et mineure peut-être associée au médicament dans le groupe de 90 mg.
Aucun prolongation d'intervalle QTC supérieur à 10 ms n'a été observé à n'importe quelle dose, y compris la plus élevée (180 mg), un seuil de sécurité réglementaire clé renforçant la sécurité cardiaque.
Des augmentations transitoires de l'IL-6 (une cytokine pro-inflammatoire) ont été observées 24 heures après la dose, en particulier dans le groupe Fed de 30 mg, mais étaient liées à des repas riches en graisses plutôt qu'au médicament lui-même. De plus, le HSCRP (un marqueur d'inflammation) a brièvement augmenté dans un sujet placebo et un sujet traité mais est retourné à la ligne de base et n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Les niveaux de base du TNF-α étaient souvent supérieurs à la plage de référence normale chez de nombreux participants, mais ceux-ci étaient cohérents entre les groupes et non cliniquement significatifs.
Les élévations de la créatine kinase (CK), y compris une très grande pointe dans un sujet placebo, ont été observées mais liées à un exercice intense plutôt qu'à YCT-529.
La nourriture a augmenté l'exposition aux médicaments (CMAX d'environ 60% et l'ASC de 34 à 36%), et l'étude a noté de grands intervalles de confiance, ce qui rend l'ampleur de cet effet incertain. Les aliments ont également retardé le temps de culminer la concentration (TMAX) à environ 10 heures, contre 4 heures à l'état à jeun.
La demi-vie de YCT-529 est de 51 à 76 heures, ce qui pourrait permettre le dosage uniquement les jours ou une fois tous les trois jours. Cependant, l'étude souligne que les essais de phase 1B / 2A utilisent une dosage quotidien pour déterminer le régime optimal à l'avenir.
Au cours de la plage de dose complète de 10 à 180 mg, l'exposition au médicament a augmenté légèrement moins que la proportionnalité de dose, mais de 30 à 180 mg, l'exposition (ACU) a augmenté proportionnellement tandis que les concentrations de pointe (CMAX) ont augmenté légèrement plus que prévu.
Les journaux autodéclarés ont montré que les scores du désir sexuel augmentaient légèrement de la ligne de base dans les groupes placebo et YCT-529. Pourtant, il n'y avait aucune différence significative entre les groupes ou les changements d'humeur, le plaisir de l'activité sexuelle ou la fonction érectile.
Conclusions
L'étude a montré que le YCT-529 était bien toléré dans l'augmentation des doses, répondant à certaines exigences essentielles de développement contraceptif.
« Les résultats positifs de ce premier essai clinique ont jeté les bases d'un deuxième essai, où les hommes reçoivent YCT-529 pendant 28 jours et 90 jours, pour étudier la sécurité et les changements dans les paramètres du sperme. «
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