Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer. Les traitements actuels utilisent l’immunothérapie, souvent en association avec la chimiothérapie, mais les bénéfices pour les patients restent faibles. Dans une étude préclinique, des chercheurs de l’EPFL ont étudié une méthode qui améliore l’immunothérapie pour d’autres cancers. L’étude est publiée dans Science Médecine translationnelle comme article de couverture.
« Le type d’immunothérapie approuvé pour le traitement du cancer du poumon, appelé blocage des points de contrôle immunitaire (ICB), appartient à une classe de médicaments qui peuvent inciter les cellules immunitaires CD8 T à attaquer la tumeur », explique Amaia Martinez-Usatorre, auteur principal de l’étude et un post-doctorat dans le laboratoire du professeur Michele De Palma. « Malheureusement, seulement environ un cinquième des patients atteints d’un cancer du poumon bénéficient de l’ICB, et les réponses durables sont rares. »
Les scientifiques tentent d’améliorer l’efficacité de l’ICB dans le cancer du poumon, souvent en combinant l’ICB avec d’autres médicaments pour améliorer directement l’effet des cellules T CD8. Mais s’il n’y a pas assez de cellules T CD8 dans la tumeur – c’est souvent le cas dans le cancer du poumon – cela n’est pas efficace.
L’équipe a examiné des modèles de cancer du poumon avec des tumeurs génétiquement modifiées pour avoir des mutations trouvées dans le cancer du poumon humain. « Ces tumeurs se développent comme le cancer du poumon humain et sont tout aussi difficiles à traiter avec les médicaments anticancéreux disponibles », explique Martinez-Usatorre.
Le laboratoire De Palma a déjà montré qu’il est possible d’augmenter le nombre de cellules T CD8 dans les tumeurs mammaires en utilisant des médicaments anti-angiogéniques qui rendent les vaisseaux sanguins de la tumeur plus ouverts aux cellules T CD8. (L’angiogenèse est le processus par lequel les vaisseaux sanguins se forment et se développent dans les tumeurs.) Lorsque le médicament anti-angiogénique a été associé à l’ICB, davantage de cellules T CD8 ont été recrutées dans les tumeurs. Renforcée par l’ICB, cette armée fortifiée de cellules T CD8 est mieux à même de combattre la tumeur.
Cette nouvelle approche a également été testée chez des patients et a amélioré le traitement de certains autres types de cancer, comme le cancer du foie, pour lequel elle est récemment devenue une thérapie approuvée.
De façon inattendue, les chercheurs ont découvert que cette combinaison de médicaments ne fonctionnait pas dans les modèles de cancer du poumon. « En fait, nous avons constaté que certaines des tumeurs pulmonaires semblaient même se développer plus rapide lorsque nous avons combiné le médicament anti-angiogénique avec l’ICB », explique Martinez-Usatorre. « C’était un paradoxe apparent… et un échec. »
D’autres recherches ont révélé le coupable probable : avec les cellules T CD8, le médicament anti-angiogénique favorisait le recrutement d’un autre type de cellules T, appelées cellules T régulatrices, ou Tregs. Dans les organes sains, ces deux types de cellules T fonctionnent de concert, les cellules T CD8 aidant à éliminer les cellules infectées et les Tregs protégeant les tissus pour prévenir les dommages qui pourraient survenir à long terme.
« C’était une mauvaise nouvelle, car les Tregs sont connus pour être immunosuppresseurs, ce qui signifie qu’ils peuvent contrecarrer la réponse immunitaire des cellules T CD8 contre le cancer », déclare Ece Kadioglu, doctorant au laboratoire De Palma et co-auteur de l’étude. « L’ICB ne pouvait pas faire la distinction entre les ‘bonnes’ cellules T CD8 et les ‘mauvais’ Tregs. Il autonomisait les deux. Plus de Tregs signifie plus d’effet immunosuppresseur, facilitant la croissance tumorale. »
Pour contrer cela, les chercheurs se sont ensuite mis à identifier les vulnérabilités des Tregs. Ils ont découvert que leur survie dans les tumeurs dépendait d’un autre type de cellules immunitaires, appelées macrophages. Les macrophages posent un problème car ils aident non seulement les Tregs à se développer, mais soutiennent également la croissance du cancer de plusieurs manières.
« Lorsque nous avons analysé les ensembles de données sur le cancer du poumon humain, nous avons constaté que plus il y avait de macrophages, plus il y avait de Tregs dans les tumeurs pulmonaires », explique Martinez-Usatorre. « Cela a confirmé que nous étions probablement sur quelque chose, que ce que nous avons vu dans les modèles de tumeurs expérimentaux était pertinent pour la maladie humaine. Les macrophages et les Tregs établissent une liaison dangereuse dans le cancer du poumon. Pour améliorer l’efficacité de l’ICB, nous aurions besoin de rompre cette liaison. »
L’équipe a découvert que deux types différents de macrophages étaient présents dans les tumeurs pulmonaires, tous deux contribuant à soutenir les Tregs. Pour identifier des molécules pour les cibler pharmacologiquement, ils les ont « profilées ».
Un type de macrophage associé aux tumeurs exprimait la protéine CSF1R et en avait besoin pour survivre. Ils ont donc pu l’éliminer des tumeurs en utilisant un anticorps pour bloquer CSF1R. Mais cela n’a pas fonctionné sur le deuxième type, car il n’exprimait pas CSF1R et n’en dépendait pas. Cependant, ils ont découvert qu’il était sensible à une forme de chimiothérapie, appelée cisplatine, qui est couramment administrée aux patients atteints de cancer du poumon.
Cette attaque à deux fronts combinant le cisplatine et l’anticorps CSF1R a éliminé les deux types de macrophages et laissé très peu de macrophages dans les tumeurs. À leur tour, les Tregs ont également été éliminés, car ils manquaient désormais du support vital des macrophages.
Lorsque les macrophages et les Tregs ont été éliminés, seules les «bonnes» cellules T CD8 sont restées présentes dans les tumeurs. Avec l’augmentation du nombre de cellules T CD8 non entravées par les Tregs, l’action de l’ICB s’est déclenchée contre les tumeurs, offrant des avantages remarquables.
« Nous avons en fait pu induire la régression d’environ 70% des tumeurs », explique Martinez-Usatorre. « À titre de comparaison, seulement 15 à 20 % des tumeurs du cancer du poumon humain répondent actuellement à l’ICB. Il serait donc dramatique que cette stratégie puisse être appliquée aux patients. »
« Cette combinaison est prometteuse et pourrait être testée chez des patients atteints d’un cancer du poumon », explique le professeur Michele De Palma. « C’est un véritable exploit pour cette étude. Nous sommes actuellement en pourparlers pour l’amener à des essais cliniques. Et parce que les médicaments que nous avons utilisés dans cette expérience – le cisplatine et l’anticorps CSF1R – sont des traitements approuvés pour certaines maladies humaines, cela pourrait accélérer test de la stratégie. »
