Une nouvelle stratégie médicamenteuse qui régule le microenvironnement immunitaire de la tumeur pourrait transformer une tumeur qui résiste à l'immunothérapie en une tumeur sensible, selon une étude menée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de l'Oregon Health & Science University.
Le microenvironnement immunitaire autour d’une tumeur pancréatique a supprimé l’activité immunitaire, permettant à la tumeur d’échapper aux attaques du système immunitaire. Le cancer échappe au système immunitaire en attirant les cellules suppressives dans la tumeur, ce qui limite l'accès des cellules T tueuses de tumeurs. En raison de ce soi-disant environnement de désert immunitaire, l’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADP), le type de cancer du pancréas le plus courant, est résistant aux thérapies immunitaires qui ont traité avec succès divers autres cancers, notamment le mélanome et le cancer du poumon.
Dans un essai clinique de phase 2, une équipe de recherche dirigée par Nilofer Azad, MD, professeur d'oncologie et co-responsable du programme de génétique et d'épigénétique du cancer du Kimmel Cancer Center, et Marina Baretti, MD, titulaire de la chaire Jiasheng sur le cancer hépato-biliaire à le Kimmel Cancer Center, a testé l'innocuité et l'efficacité de la combinaison de deux médicaments : une immunothérapie, le nivolumab, et un médicament épigénétique, l'entinostat – ; un inhibiteur d'histone désacétylase (HDACi). L'association a été étudiée dans un groupe de 27 patients atteints de PDA avancée et préalablement traités par chimiothérapie.
Chez un petit sous-ensemble de ces patients, la combinaison a entraîné une forte réponse avec un rétrécissement de la tumeur et aucune progression de la maladie pendant une durée médiane de 10,2 mois. De plus, les analyses en laboratoire des échantillons de patients prélevés au cours de l’essai ont fourni des informations sur la manière dont l’association médicamenteuse agissait au niveau du microenvironnement tumoral.
Les résultats, publiés le 12 novembre dans Communications naturellescréez une feuille de route pour l'utilisation de cette stratégie dans les futurs essais cliniques sur le PDA et d'autres cancers résistants à l'immunothérapie.
C'était la première fois que nous associions ces médicaments chez des patients atteints de PDA, et nous avons été rassurés par le profil de sécurité. Nous avons constaté une réponse profonde et durable chez un sous-ensemble de patients. Nous devons maintenant mieux comprendre comment nous pouvons étendre cet avantage à une population de patients plus large. »
Marina Baretti, MD, auteur principal de l'étude, chaire Jiasheng sur le cancer hépato-biliaire au Kimmel Cancer Center
Des travaux antérieurs dirigés par Elizabeth Jaffee, MD, directrice adjointe du Kimmel Cancer Center, et Azad, ont révélé que le médicament entinostat – ; un HDACi connu pour modifier les modèles d'expression génique – ; modifié l'activité des cellules immunitaires suppressives et recruté de puissants lymphocytes T immunitaires contre les tumeurs dans des modèles animaux de PDA, transformant ainsi l'environnement autour d'une tumeur d'un désert immunitaire en un champ de bataille immunitaire actif. Dans une étude antérieure, ils ont constaté que la combinaison d'entinostat et de nivolumab améliorait considérablement la survie des souris traitées avec les deux agents, par rapport aux souris traitées avec l'un ou l'autre agent seul.
En traduisant ces résultats en clinique, Baretti, Jaffee, Azad et leur équipe ont planifié un essai de phase 2 testant l'association médicamenteuse chez des patients atteints de PDA avancé. Plusieurs années plus tôt, dans les résultats publiés sur le plus grand essai clinique à ce jour portant sur une immunothérapie seule contre le PDA, le taux de réponse des patients était nul. En revanche, dans le nouvel essai associant un inhibiteur d'HDAC à l'immunothérapie, 3 patients sur 27 présentaient un rétrécissement profond de la tumeur dû à l'association médicamenteuse.
Dans les études futures, l’équipe espère déterminer pourquoi certains patients ont répondu alors que d’autres n’ont pas réagi.
« Avec une enquête approfondie sur les trois patients qui ont eu cette réponse profonde et durable, nous essaierons de voir si nous pouvons identifier des biomarqueurs spécifiques qui auraient pu prédire cette meilleure réponse au traitement », explique Baretti.
Au cours de l’essai, l’équipe de chercheurs cliniques et fondamentaux a collecté des échantillons de sang et de tissus auprès de patients. Pour mieux comprendre l’effet de l’entinostat sur le microenvironnement tumoral, ils ont effectué des analyses cellulaires et moléculaires, telles que l’histochimie immunitaire multiplexée et le séquençage de l’ARN du transcriptome entier, sur les échantillons. Ils ont découvert que l’entinostat reprogrammait le microenvironnement tumoral en diminuant le nombre de cellules immunitaires innées suppressives, tout en augmentant l’activation et la prolifération de cellules T utiles dans la région. Ce changement d’environnement, d’immunosuppresseur à immunosensible, a permis à l’immunothérapie, le nivolumab, de fonctionner, en recrutant des lymphocytes T pour attaquer les cellules tumorales.
Ensuite, l’équipe prévoit de passer du chevet au banc, en élargissant son travail en laboratoire pour tester l’entinostat en combinaison avec d’autres inhibiteurs immunitaires et vaccins contre le cancer afin de voir si la stratégie peut être étendue pour s’appliquer à un groupe plus large de patients.
« Nous espérons que de ces travaux précliniques émergera la prochaine génération d'essais cliniques », déclare Baretti.
Les autres co-auteurs de l'étude étaient Ludmila Danilova, Jennifer Durham, Leslie Cope, Dimitrios Sidiropoulos, Joseph Tandurella, Soren Charmsaz, Nicole Gross, Alexei Hernandez, Won Jin Ho, Chris Thoburn, Rosalind Walker, James Leatherman, Sarah Mitchell, Brian Christmas. , Ali Saeed, Daria Gaykalova, Srinivasan Yegnasubramanian, Elana Fertig et Mark Yarchoan de Johns Hopkins. Courtney Betts et Lisa Coussens de l'Oregon Health & Science University ont également contribué.
La recherche a été soutenue par le programme de recherche de la Fondation Lustgarten, le National Cancer Institute, les National Institutes of Health, le MD Anderson Cancer Center SPORE in Gastrointestinal Cancer – The Career Enhancement Program et la Maryland Cancer Moonshot Research Grant aux institutions médicales Johns Hopkins. .
Baretti a siégé aux conseils consultatifs d'AstraZeneca et d'Incyte. Ces relations sont gérées par l'Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d'intérêts.
