Le syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial (MTDPS) est une maladie génétique rare caractérisée par une diminution marquée de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Cette maladie peut provoquer des symptômes tels qu'une faiblesse musculaire, de la fatigue et des problèmes neurologiques, affectant particulièrement le foie et le cerveau en cas de MTDPS hépato-cérébrale. Les maladies mitochondriales, qui représentent certains des types de troubles métaboliques les plus courants, peuvent entraîner la défaillance de plusieurs systèmes organiques. Actuellement, plus de 400 gènes liés à ces maladies ont été identifiés. Notamment, bon nombre de ces gènes sont associés au complexe du site de contact mitochondrial et du système organisateur des crêtes (MICOS), soulignant la complexité des facteurs génétiques en jeu.
Dans une étude remarquable publiée dans Foie International Le 7 novembre 2024, des chercheurs dirigés par le professeur Yasushi Okazaki de la Division de diagnostic et de thérapeutique des maladies incurables de l'Université Juntendo, au Japon, ont réalisé d'importants progrès dans la compréhension du MTDPS. L'équipe de recherche, composée du Dr Kei Murayama, du Dr Yoshihito Kishita et du Dr Ayumu Sugiura, a utilisé une combinaison de techniques de séquençage du génome entier et de séquençage de l'ARN pour identifier une variante spécifique du virus. MICOS10 gène chez un patient atteint de la maladie. « Il s'agit du premier rapport sur des variantes MICOS10 dans le MTDPS hépatocérébral. Comprendre comment les défauts de ce complexe affectent la formation des crêtes et la fonction mitochondriale pourrait fournir de nouvelles informations sur la pathogenèse moléculaire sous-jacente à cette maladie », explique le professeur Okazaki.
L’étude s’est concentrée sur un jeune patient présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, notamment une cirrhose et des retards de développement. Malgré une greffe du foie, le patient a continué à présenter des symptômes neurologiques. Les tests de laboratoire ont révélé des défauts dans la chaîne respiratoire mitochondriale, ainsi qu’une réduction significative des niveaux d’ADNmt. Lorsque l’ADNmt dans le tissu hépatique retiré lors de la greffe a été quantifié, il s’est avéré qu’il ne représentait que 23,7 % du niveau normal, conduisant à un diagnostic définitif de MTDPS.
Un séquençage ultérieur du génome entier a révélé deux variantes dans le MICOS10 gène qui expliquait probablement les symptômes du patient : l'un était une mutation faux-sens d'un seul nucléotide et l'autre était une délétion dans le grand exon 1. Bien que les deux copies du gène soient présentes, seule la copie avec la mutation faux-sens était active, car l'exon 1 la suppression a empêché l’expression de l’autre copie. Cette expression limitée d'une seule variante délétère de MICOS10 probablement perturbé la fonction mitochondriale, contribuant ainsi à l'état du patient.
Des études fonctionnelles menées sur des cellules de fibroblastes dérivées de patients ont montré que la restauration MICOS10 l'expression a amélioré la respiration mitochondriale, mise en évidence par une consommation accrue d'oxygène et a sauvé les anomalies des structures des crêtes dans les fibroblastes du patient. Cette recherche a confirmé le rôle crucial de MICOS10 dans le maintien de la structure et de la fonction mitochondriales.
Les résultats de cette étude représentent une avancée majeure dans la compréhension des maladies mitochondriales. En mettant en lumière le rôle de MICOS10la recherche ouvre de nouvelles voies potentielles pour les tests génétiques et le développement thérapeutique. Le professeur Okazaki a souligné que « La clarification de variantes génétiques auparavant indétectables pourrait grandement améliorer l'efficacité du diagnostic chez les patients atteints de troubles mitochondriaux.« .
Ces découvertes révolutionnaires pourraient débloquer des traitements ciblés, offrant ainsi l’espoir de restaurer la fonction mitochondriale chez les patients affectés. En approfondissant notre compréhension du MTDPS et en soulignant la puissance des diagnostics génétiques avancés, cette recherche ouvre la voie à un avenir meilleur, apportant un optimisme renouvelé à ceux qui sont aux prises avec ces troubles complexes.
