Une voie biochimique perturbée peut entraîner des changements cérébraux caractéristiques du trouble bipolaire

Le trouble bipolaire affecte des millions d’Américains, provoquant des sautes d’humeur dramatiques et, chez certaines personnes, des effets supplémentaires tels que des problèmes de mémoire.

Alors que le trouble bipolaire est lié à de nombreux gènes, chacun apportant une petite contribution à la maladie, les scientifiques ne savent pas exactement comment ces gènes provoquent finalement les effets du trouble.

Cependant, dans de nouvelles recherches, des scientifiques de l’Université du Wisconsin-Madison ont découvert pour la première fois que les perturbations d’une protéine particulière appelée Akt peuvent entraîner des changements cérébraux caractéristiques du trouble bipolaire. Les résultats offrent une base pour la recherche sur le traitement des déficiences cognitives souvent négligées du trouble bipolaire, telles que la perte de mémoire, et ajoutent à une compréhension croissante de la façon dont la biochimie du cerveau affecte la santé et la maladie.

Le laboratoire Cahill et leurs collègues de la Michigan State University ont publié leurs résultats le 24 mars dans Neurone.

Akt est une kinase, un type de protéine qui ajoute des étiquettes de la molécule phosphate à d’autres protéines. Ces marqueurs de phosphate peuvent agir comme des interrupteurs marche / arrêt, modifiant le fonctionnement des autres protéines, influençant finalement les fonctions vitales. Dans les neurones, ces fonctions peuvent inclure la façon dont les cellules se signalent les unes aux autres, ce qui peut affecter la pensée et l’humeur. Lorsque la voie Akt est accélérée, de nombreuses autres protéines reçoivent des étiquettes de phosphate. Lorsqu’il est plus silencieux, ces étiquettes de phosphate sont absentes.

Les chercheurs ont découvert que les hommes atteints de trouble bipolaire ont une activité réduite de cette voie, connue à Akt-mTOR, dans une région cérébrale cruciale pour l’attention et la mémoire. Et lorsque les chercheurs ont perturbé la voie chez la souris, les rongeurs ont développé des problèmes de mémoire et des connexions cérébrales cruciales se sont fanées, simulant des changements chez les humains atteints de trouble bipolaire.

Cette perte de la fonction de la voie Akt chez les personnes atteintes de trouble bipolaire contribue probablement à une déficience cognitive. L’idée est que nous pouvons peut-être cibler des voies comme celle-ci sur le plan pharmacologique pour aider à soulager les principaux symptômes du trouble bipolaire. « 

Michael Cahill, professeur de neurosciences, UW-Madison School of Veterinary Medicine

Pour évaluer l’activité de la voie Akt, le laboratoire de Cahill a acquis des échantillons de tissus cérébraux de donneurs décédés atteints de schizophrénie, de trouble bipolaire sans psychose et de trouble bipolaire avec psychose, ainsi que de donneurs sains. Les échantillons de tissus provenaient du cortex préfrontal, connu pour contrôler les fonctions de haut niveau, qui est affecté par le trouble bipolaire et le trouble associé schizophrénie.

En mesurant le nombre et la variété des marqueurs de phosphate sur les protéines contrôlées par Akt dans les échantillons de tissus, les chercheurs ont pu avoir une idée de l’activité globale de la voie Akt-mTOR.

Bien qu’ils s’attendaient à l’origine à voir les changements les plus importants chez les patients atteints de schizophrénie – qui a les liens génétiques les plus forts avec le gène Akt parmi les trois troubles associés – les chercheurs ont constaté que l’activité de la voie Akt-mTOR était diminuée dans un seul groupe. des patients: hommes atteints de trouble bipolaire sans psychose.

«C’était très différent de ce que nous pensions, ce qui est un bon exemple de la façon dont, en science, vous ne savez pas vraiment ce que vous allez obtenir», dit Cahill.

Après avoir vu cette corrélation entre le trouble bipolaire et une voie Akt plus silencieuse, le groupe de Cahill a ensuite demandé quel effet cette voie Akt diminuée aurait dans le cerveau. Pour répondre à cette question, ils ont utilisé des virus pour délivrer des protéines Akt cassées aux cortex préfrontal des souris. Les protéines Akt cassées remplaceraient celles qui fonctionnent, gommant la voie Akt.

Dans les tests comportementaux, les souris avec des voies Akt gommées ont démontré des problèmes de mémoire, n’explorant plus les changements dans des environnements familiers.

Passer beaucoup de temps à enquêter sur des objets ou d’autres caractéristiques qui ont changé leur emplacement est «leur façon de nous dire qu’ils reconnaissent que quelque chose est différent», dit Cahill. « Cela a été altéré lorsque nous avons perturbé la voie Akt. »

Mais les souris avec des voies Akt moins actives présentaient toujours des comportements sociaux typiques, suggérant que la voie n’était pas responsable d’autres fonctions cérébrales de haut niveau.

Lorsque les scientifiques ont examiné le cerveau de souris avec des voies Akt réduites, ils ont découvert que les connexions que les neurones utilisent pour interagir avec d’autres neurones, appelées épines dendritiques, s’étaient fanées.

Les épines dendritiques sont comme des intersections entre les routes sur lesquelles les informations circulent dans le cerveau. «Le nombre d’intersections étant réduit, il est plus difficile d’arriver là où vous voulez aller», dit Cahill.

Cette perturbation de la voie Akt chez la souris semblait reproduire des aspects du trouble bipolaire qui se produisent également chez l’homme – problèmes de mémoire, connexions neuronales plus faibles – fournit le premier lien clair entre ce gène et les effets du trouble bipolaire.

Pourtant, de nombreuses questions demeurent. Les femmes atteintes de trouble bipolaire n’ont pas montré les mêmes changements dans l’activité Akt-mTOR que les hommes. Les personnes atteintes de trouble bipolaire avec psychose ou celles atteintes de schizophrénie, malgré des liens génétiques similaires entre la voie Akt et ces troubles.

Démêler ces différences et étoffer le chemin des gènes à la maladie nécessitera beaucoup plus de recherches. Par exemple, de nombreux autres gènes contribuent au trouble bipolaire, et ces gènes peuvent jouer un rôle plus important dans ces groupes.

À l’avenir, le laboratoire de Cahill prévoit de suivre des circuits individuels dans le cerveau pour découvrir à quel point la voie Akt influence la mémoire. Cette recherche supplémentaire devrait aider à démêler certaines des énigmes persistantes entourant le trouble bipolaire et comment des changements génétiques subtils peuvent entraîner de grandes différences dans la façon dont les gens vivent le monde.