Les points de contrôle immunitaires sont des protéines régulatrices qui empêchent le système immunitaire d'attaquer les tissus sains. Certaines cellules cancéreuses exploitent ces points de contrôle pour éviter la détection immunitaire. Thérapie de blocage de point de contrôle immunitaire (ICB) -a Thérapie qui utilise des anticorps pour bloquer ces signaux trompeurs-can-can lâchez le système immunitaire pour détruire le cancer.
Cependant, un défi majeur en oncologie demeure: pourquoi certaines tumeurs résistent-elles à l'ICB?
Dans une étude historique, les chercheurs de l'Université de Corée ont découvert une réponse surprenante: la protéine WEE1, traditionnellement connue sous le nom de régulateur du cycle cellulaire et suppresseur de tumeur, peut paradoxalement entraîner une résistance immunitaire lorsqu'elle est située dans le cytoplasme des cellules cancéreuses.
Soulignant l'importance de cette réussite, le professeur Tae Woo Kim du Département de biochimie et de biologie moléculaire du Corée du Corée du College of Medicine, Séoul, République de Corée, « Nos résultats découvrent un mécanisme oncogène non canonique du cytoplasmique WEE1 et fournissent une preuve de principe que le ciblage de Wee1 est une stratégie combinatoire attrayante pour surmonter la tumeur réfractaire à la thérapie ICB« Cette étude a été publiée dans le volume 13, numéro 6 de Recherche d'immunologie du cancer Journal le 04 juin 2025.
Des échantillons d'ARN ont été obtenus auprès de patients atteints de mélanome métastatique et de cancer du poumon non mordant qui subissaient un traitement ICB. Ces patients ont été classés comme répondants et non-répondants, et leurs signatures transcriptomiques ont été analysées pour comprendre les niveaux d'expression de Wee1. L'équipe a constaté que l'expression de Wee1 était significativement élevée chez les non-répondants, en corrélation avec un mauvais pronostic, une prolifération tumorale élevée et des caractéristiques de type cellule souche cancéreuse (CSC).
Mécaniquement, le facteur de transcription Nanog régule à la hausse WEE1. Une fois phosphorylé par AKT, WEE1 se déplace du noyau vers le cytoplasme, où il active la boucle HSP90A – TCL1A – AKT, soutenant une hyperactivation Akt.
Élucidant le mécanisme moléculaire, le Dr Hyo-Jung Lee, le premier auteur de l'étude, explique: « Wee1 est phosphorylé par Akt puis transloqué dans le cytosol, dans lequel il phosphoryle Hsp90a, améliorant par conséquent l'activité de chaperon de HSP90A vers TCL1A, un coactivateur Akt. Par la suite, la stabilisation de TCL1A entraîne une augmentation de ses niveaux de protéines, conduisant à une amplification de la boucle auto-auto WEE1 / HSP90A1 / TCL1A / AKT qui favorise les phénotypes immunitaires-réfractaires et les propriétés de type CSC des cellules tumorales. «
Surtout, cette étude révèle le rôle paradoxal du cytoplasmique WEE1. Bien que sa fonction canonique implique la réparation de l'ADN et la suppression des tumeurs dans le noyau, son rôle cytoplasmique non canonique favorise la progression tumorale et la résistance immunitaire. Ces résultats soulignent le potentiel des niveaux d'expression de WEE1 en tant que biomarqueurs prédictifs pour sélectionner les patients qui peuvent bénéficier des thérapies combinées ICB.
Discutant des implications thérapeutiques des inhibiteurs de WEEI, le professeur Kim Commentaires, « Surtout, l'inhibition de WEE1 avec un médicament cliniquement pertinent, l'adavosertib (AZD1775), sensibilise les tumeurs immunitaires de Nanog + à l'ICB et revigore l'immunité antitumorale via l'abrogation de la boucle autoamplifiant déclenchée par Cytoplasmic Wee1 dépendant d'Akt. »
Cette étude de preuve de concept peut également s'étendre à d'autres régulateurs du cycle cellulaire avec des fonctions doubles similaires, telles que p21, p27 et chk1, élargissant ainsi le paysage des cibles thérapeutiques et ouvrant la voie au développement de nouvelles stratégies de traitement.
