La tuberculose (TB) est un vieil tueur rusé, l’une des maladies infectieuses les plus mortelles de l’histoire et l’une des rares qui n’infecte naturellement que les humains. Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont poursuivi des traitements contre la tuberculose causée par Mycobacterium tuberculosis (VTT) depuis les années 1950, et le programme continue d’exceller dans l’explication des mystères de la tuberculose et dans la promotion de thérapies plus efficaces.
Actuellement, les chercheurs de Weill Cornell Medicine dirigent ou co-dirigent deux des quatre unités de recherche sur la tuberculose (TBRU) d’une durée de cinq ans que l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) a financées en juin pour l’étude de la latence et de la persistance du Mtb. Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont également reçu cette année deux autres grandes subventions pluriannuelles du NIAID – plus de 55 millions de dollars au total pour ces quatre prix.
L’approche interdisciplinaire de Weill Cornell Medicine rassemble des chercheurs des départements de sciences fondamentales et cliniques, équilibrant l’indépendance de chaque groupe de recherche avec leur interdépendance pour favoriser une réflexion originale, puis l’accélérer en partageant des ressources et des expériences. Nos subventions financées par le NIH nous permettent de tester des idées scientifiques fondamentales dans des contextes réels en essayant de développer des interventions efficaces qui favorisent la santé. »
Dr Carl Nathan, chaire d’immunologie et de microbiologie, Weill Cornell Medicine
La tuberculose se propage dans l’air lorsqu’une personne infectée tousse ou même parle, et attaque généralement les poumons, bien qu’elle puisse s’installer dans d’autres organes. Bien que la maladie ne soit pas actuellement un problème grave aux États-Unis, environ un quart de la population mondiale est infectée par le Mtb.
La majorité de ces personnes ont une version « latente » de la maladie sans symptômes, et elles ne peuvent pas la transmettre à d’autres. Cependant, ils peuvent encore développer une tuberculose active. Seulement 5 à 10 % environ des personnes qui contractent la maladie tomberont malades, mais c’était 10 millions de personnes dans le monde en 2019 ; 1,4 million de personnes sont mortes de la maladie au cours de cette seule année. COVID-19 a éclipsé le bilan de la tuberculose en 2020, mais les chercheurs de Weill Cornell Medicine affirment que le coronavirus couvre le VTT et empêche les personnes malades d’obtenir un traitement potentiellement salvateur.
Le meilleur pari d’un patient pour le rétablissement est de suivre avec diligence un régime multimédicament de six mois avec des effets secondaires difficiles. À la fin de cette thérapie, la plupart des patients seront indemnes de la maladie. Cependant, la tuberculose peut persister. L’adhésion au traitement n’est pas facile et certaines souches de Mtb sont résistantes à un ou plusieurs médicaments. Une thérapie supplémentaire, si nécessaire, prend beaucoup plus de temps, est plus difficile et a moins de chances de réussir que la thérapie standard. Il existe également un vaccin centenaire contre le Mtb qui peut protéger les enfants mais fait peu pour protéger les adultes et est rarement utilisé aux États-Unis où les cas de tuberculose sont rares.
Ainsi, trouver de bons traitements contre la tuberculose allégerait beaucoup de souffrances.
Le Dr Sabine Ehrt, professeur de microbiologie et d’immunologie à Weill Cornell Medicine, est co-PI avec le Dr Michael Glickman, professeur de médecine à Weill Cornell Medicine, sur une subvention TBRU de 13,8 millions de dollars pour étudier comment Mtb parvient à éviter l’élimination complète dans de nombreux patients qui ont été traités.
« Ce qui est vraiment difficile, ce qui rend la tuberculose différente, c’est la chronicité de la maladie », a déclaré le Dr Ehrt. « M. tuberculose est bien adapté à l’homme. »
Certaines personnes peuvent être génétiquement mieux disposées que d’autres à arrêter complètement le VTT pendant le traitement. Le Dr Ehrt a conçu un modèle de souris génétiquement modifié pour explorer comment de minuscules populations de bacilles de la tuberculose parviennent à s’accrocher pendant le traitement, puis à rugir de retour. L’équipe du Dr Ehrt tentera d’identifier les facteurs qui expliquent la persistance chez certains patients mais pas chez d’autres, ainsi que les mécanismes que Mtb déploie pour sa propre défense – en utilisant ce modèle de souris, dans son cas.
Le Dr Glickman, qui est également président Alfred P. Sloan au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) et professeur d’immunologie et de pathogenèse microbienne et de biologie moléculaire à la Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, examinera le microbiome comme un facteur possible de guérison de la tuberculose, en travaillant avec des échantillons de patients fournis par une filiale de Weill Cornell Medicine, le Groupe d’étude haïtien sur les infections opportunistes et le sarcome de Kaposi (GHESKIO).
GHESKIO, qui exploite, entre autres établissements de santé, un hôpital de lutte contre la tuberculose à Port-au-Prince, en Haïti, est l’un des « noyaux » collaboratifs sur lesquels les chercheurs de Weill Cornell Medicine s’appuient pour un soutien spécialisé. D’autres pôles apportent une expertise en chimie, pharmacologie et administration.
Dans un troisième projet de la subvention Ehrt-Glickman, le Dr Jean-Laurent Casanova, généticien et professeur à l’Université Rockefeller, approfondira la génétique à l’œuvre dans l’interaction entre le VTT et le système immunitaire humain – un autre exemple de la synergie rendue possible par la collaboration. Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering et Rockefeller collaborent formellement sur la recherche par le biais du Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, basé à New York, qui vise à faire progresser les nouvelles découvertes dans les études précliniques.
« Un tel succès dans les concours de financement témoigne du très solide réseau de chercheurs sur la tuberculose qui interagissent constamment et développent constamment des projets », a déclaré le Dr Glickman.
`Dr. Kyu Rhee, professeur agrégé de médecine à la Division des maladies infectieuses de Weill Cornell Medicine est co-PI sur la deuxième subvention TBRU, totalisant 12,7 millions de dollars, avec le Dr David Branch Moody, de Brigham and Women’s Hospital et professeur de médecine à Faculté de médecine de Harvard. Ils exploreront l’enveloppe cellulaire multicouche inhabituelle de Mtb, qui est sa principale interface avec le corps humain et qui aurait évolué pour résister aux effets du système immunitaire et des antibiotiques.
Le Dr Rhee et le Dr Moody travailleront avec la rifampicine, l’un des médicaments utilisés dans la chimiothérapie standard contre le vtt.
« La résistance à la rifampicine est une caractéristique déterminante de toutes les formes de tuberculose multirésistante. Les études sur les mécanismes d’action et la résistance à la rifampicine sont donc au cœur des efforts visant à développer de nouveaux médicaments contre la tuberculose sensible et résistante aux médicaments », a déclaré le Dr Rhee .
Le Dr Rhee est spécialisé dans la métabolomique, « une technologie qui permet d’étudier un organisme entier grâce à un examen direct de sa biochimie, plutôt que de la génétique », a-t-il déclaré.
En plus de la subvention TBRU, le Dr Rhee est co-chercheur principal avec le Dr Nathan dans une nouvelle étude sur cinq ans financée par le NIAID et financée par 16,3 millions de dollars sur la biologie de la transmission de Mtb – analysant le cadre qui a permis à Mtb, plus de dizaines de milliers de années, de voyager dans les airs d’une personne à l’autre.
Et le Dr Ehrt est la seule chercheuse principale d’une étude multi-projets de 12,5 millions de dollars sur cinq ans, distincte de son étude TBRU, qui vise à déchiffrer les mécanismes biochimiques, structurels et génétiques qui permettent à Mtb de survivre même dans des conditions défavorables, surtout ceux qu’il rencontre en s’établissant dans un nouvel hôte.
La force de Weill Cornell dans la recherche sur la tuberculose a commencé dans les années 1950 avec le Dr Walsh McDermott, un médecin-chercheur lui-même atteint de tuberculose. Le Dr McDermott a présenté le médicament isoniazide, toujours utilisé, pour traiter le Mtb, et a défendu le concept de combiner des médicaments dans une thérapie, qui est maintenant une approche courante contre non seulement la tuberculose, mais aussi le cancer et le VIH.
Le Dr Nathan, qui est également le professeur RA Rees Pritchett, était chercheur sur le cancer lorsque le Dr Lee Riley, qui a dirigé le programme de lutte contre la tuberculose dans les années 1990, lui a présenté le sac d’astuces de Mtb.
Le Dr Nathan a dit qu’il s’est rendu compte que la tuberculose doit en savoir beaucoup sur le système immunitaire humain pour nous avoir utilisés comme son seul vecteur pendant tout ce temps, et a décidé de découvrir par lui-même ce que cette connaissance impliquait. Depuis lors, il a participé à de nombreuses études fructueuses sur la tuberculose, notamment en dirigeant une subvention de l’unité de recherche tri-institutionnelle sur la tuberculose de 46 millions de dollars sur 7 ans qui a pris fin en juin.
L’un des objectifs des chercheurs est désormais modeste mais important, a déclaré le Dr Nathan – raccourcir la durée du traitement, à peut-être un mois, ce qui faciliterait grandement l’observance pour les patients.
« Nous ne pouvons jamais nous arrêter », a déclaré le Dr Nathan à propos des efforts de recherche de Weill Cornell Medicine, car la tuberculose est incroyablement résistante. « Les régimes ne sont pas parfaitement administrés, et ils ne le seront jamais. Une résistance va se produire. Nous devons continuer à le faire. C’est ce genre d’effort collaboratif et interdisciplinaire qui a fait ses preuves. »
