Dans une étude récente publiée dans la revue Cellule, Les chercheurs rassemblent et élucident les recherches et les essais cliniques récents mettant en évidence les fondements mécanistes et les résultats bénéfiques des polyagonistes à base de peptide de type glucagon-1 (GLP-1). Développées à l'origine comme interventions contre le diabète de type 2 (DT2), ces interventions médicamenteuses conçues biochimiquement ont connu un succès extraordinaire dans le traitement pharmacologique de l'excès de graisse corporelle, avec des réductions de 20 à 30 % observées dans certains cas.
De plus, leurs avantages associés en termes de réduction de la glycémie, de maladie rénale, de stéatose hépatique et d’amélioration du fonctionnement cardiovasculaire en font une alternative viable à la chirurgie bariatrique conventionnelle et soulignent les avancées médicales significatives dans la lutte contre l’obésité.
Revue : Transformer l'obésité : les progrès des médicaments multi-récepteurs. Crédit photo : MillaF / Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Obésité, cliniquement définie comme un indice de masse corporelle (IMC) > 35 kg/m2caractérisée par un excès de masse grasse, constitue l’un des problèmes de santé publique les plus urgents à l’heure actuelle. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que la prévalence mondiale actuelle de cette maladie est de 16 % chez les adultes de 18 ans et plus. Au cours des dernières décennies, l’incidence de cette maladie a augmenté à un rythme alarmant, passant de 4 % à 13 % de la population mondiale entre 1975 et 2014.
L’obésité a été associée à un risque significativement accru de maladies chroniques non transmissibles, notamment le diabète de type 2 (DT2), les cancers, les maladies cardiovasculaires (MCV), la dyslipidémie et la mortalité globale. Les recherches ont également mis en évidence son rôle dans l’aggravation des complications de maladies infectieuses telles que la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Par conséquent, la modulation du poids à l’échelle de la population est un objectif impératif du système de santé publique.
Malgré des décennies de recherche, jusqu'à récemment, une perte de poids à court terme de 5 à 8 % était considérée comme la référence absolue des interventions pharmacologiques autonomes de perte de poids. Malheureusement, comme le soulignent de récentes méta-analyses, plus de 50 % et 75 % du poids perdu dans le cadre d'interventions pharmacologiques et de style de vie conventionnelles sont repris en deux et cinq ans, principalement en raison du désir intrinsèque du corps de défendre son poids et de préserver son énergie. Par conséquent, les patients présentant un IMC excessif se voyaient souvent administrer une chirurgie bariatrique (chirurgie de perte de poids/métabolique) en dernier recours pour atteindre les objectifs cliniques de gestion du poids.
Le rôle des hormones glucagon et incrétine dans la gestion du poids
Dès 1906, les cliniciens ont observé que l'absorption du glucose sanguin est significativement plus élevée lorsque le glucose est absorbé par l'intestin que par perfusion intraveineuse. Cela suggère la présence et la puissance d'hormones insulinotropes sécrétées par l'intestin (incrétines). Pourtant, ce n'est qu'en 1973 et 1987 que le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) ont été découverts et caractérisés.
Il a ainsi été démontré que le GIP joue un rôle essentiel dans le flux sanguin du tissu adipeux, le dépôt de lipides et l'absorption du glucose induite par l'insuline. Le GLP-1, quant à lui, module la sécrétion d'insuline, améliore la motilité gastrique, inhibe la prise alimentaire et inhibe la sécrétion de glucagon. Le glucagon, découvert pour la première fois en 1923 mais caractérisé chimiquement seulement au début des années 1970, est désormais reconnu comme une hormone régulatrice capable de contrer les effets de l'insuline.
« L’action physiologique de l’axe GLP-1/GIP a fait de ces hormones intestinales des cibles thérapeutiques intéressantes pour traiter le diabète de type 2 et, par la suite, l’obésité. En particulier, l’agonisme du récepteur GLP-1 est non seulement apparu comme un outil puissant dans le traitement du diabète de type 2 et de l’excès d’adiposité, mais a également montré des effets favorables sur le système cardiovasculaire et les maladies neurodégénératives. »
Recherche et développement d’agonistes du récepteur GLP-1 – interventions sur un seul récepteur
Malgré son importance substantielle in vitro et in vivo Avantages : l'utilisation du GLP-1 natif dans les interventions pharmacologiques a été entravée par sa demi-vie extrêmement limitée (~ 2-3 min), avec des études estimant que même en administration prolongée, seulement 10 % du GLP-1 actif pénètre dans la circulation générale, et encore moins atteint son organe cible – le cerveau.
Les modifications chimiques du GLP-1 natif ont depuis permis de surmonter ce défi, et plusieurs médicaments pharmacologiques dérivés du GLP-1, dont l'exénatide, le liraglutide, le lixisénatide et, plus récemment, le sémaglutide, ont reçu l'approbation réglementaire pour le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité. Il a notamment été observé que ces médicaments entraînaient une perte de poids comprise entre 6,8 % et 14,9 % ou plus, les nausées transitoires étant un effet secondaire courant de cette classe d'interventions.
Développement d'agonistes multi-récepteurs
Suite au succès des interventions ciblant un seul récepteur GLP-1R, in vivo les modèles ont découvert que les agonistes multi-récepteurs unimoléculaires peuvent exploiter la biologie du glucagon pour obtenir une perte de poids substantielle et des améliorations de la modulation du glucose à des doses significativement plus faibles, abordant ainsi les effets secondaires gastro-intestinaux du GLP-1R.
« De nombreuses combinaisons d’hormones intestinales ont été explorées au niveau préclinique, et un nombre considérable d’entre elles ont atteint le stade des études cliniques. Les peptides unimoléculaires possédant divers degrés d’activité GLP-1R, GIPR et GCGR constituent l’ensemble de candidats médicaments cliniquement le plus mature. »
Exemples notables et recherches futures
Les coagonistes GLP-1R/GCGR ont représenté la première génération d'interventions multi-récepteurs, notamment SAR425899, Mazdutide, Cotadutide, NN9277 et ALT-801. Simultanément, des coagonistes GLP-1R/GIPR tels que MAR709 et la « deuxième génération » d'agonistes multi-récepteurs tels que Tirzepatide ont été développés. Les essais cliniques sur Tirzepatide ont révélé des niveaux de perte de poids sans précédent de 20,9 % chez jusqu'à 92 % des patients.
En plus d'affiner la composition chimique et les dosages des agonistes à double récepteur évoqués ci-dessus, les recherches actuelles explorent le potentiel des triagonistes GLP-1R/GIPR/GCGR comme prochaine étape de la recherche pharmacologique anti-obésité. Quatre triagonistes ont été développés (MAR423, rétatrutide, SAR441225 et HM15211) et font actuellement l'objet d'essais précliniques pour vérifier leur puissance et leur sécurité biologique.
Conclusions
La découverte et l'application de l'hypothèse de l'incrétine et le développement pharmacologique associé d'agonistes multi-récepteurs ont permis des avancées sans précédent dans les interventions anti-obésité. Le trizépatide, un coagoniste du GLP-1R/GIPR, a permis une réduction de poids à long terme d'environ 20,9 %, comparable à la norme de référence de 25 à 30 % obtenue par chirurgie bariatrique. Le développement actuel des triagonistes pourrait ouvrir une ère dans laquelle les interventions pharmacologiques remplaceront efficacement le recours à la chirurgie, même chez les patients gravement obèses.
