Une nouvelle étude montre qu'un modèle d'activité dans certains gènes responsables de la construction de protéines appelées tyrosine kinases de la rate peut prédire quels patients atteints de mélanome sont susceptibles de présenter des effets secondaires graves de l'immunothérapie conçue pour traiter le cancer de la peau le plus mortel.
Menées par des chercheurs du NYU Langone Health et de son Perlmutter Cancer Center, les dernières expériences ont porté sur les inhibiteurs de points de contrôle, des médicaments qui sont devenus au cours de la dernière décennie un pilier du traitement du mélanome. Cette forme de cancer de la peau tue près de 10 000 Américains chaque année.
Les médicaments agissent en bloquant les molécules (points de contrôle) qui se trouvent à la surface des lymphocytes T immunitaires et les empêchent d'attaquer les cellules cancéreuses comme ils le feraient pour envahir les virus ou les bactéries. Alors que le système immunitaire utilise normalement des points de contrôle pour reconnaître et protéger les cellules saines, les cellules cancéreuses sont capables de détourner et de désactiver la surveillance des cellules immunitaires, échappant ainsi à la détection. Les médicaments d'immunothérapie comme le nivolumab et l'ipilimumab sont conçus pour bloquer les points de contrôle, rendant les cellules cancéreuses à nouveau plus « visibles » pour les lymphocytes T.
Cependant, plus d’un tiers des patients atteints de mélanome traités par des inhibiteurs de point de contrôle développent des effets secondaires si graves qu’ils compromettent leur qualité de vie et leur capacité à poursuivre le traitement. Les effets secondaires impliquent le plus souvent une forme d’inflammation, signe d’une réponse immunitaire hyperactive. Les patients peuvent souffrir d’éruptions cutanées graves, de diarrhée ou d’hyperthyroïdie. Les effets secondaires plus graves peuvent inclure une toxicité hépatique, une colite et une polyarthrite rhumatoïde.
Dans la nouvelle étude, publiée dans la revue Recherche clinique sur le cancer Le 8 août, des chercheurs ont découvert qu'avant même le début du traitement chez leurs sujets d'essai, l'activité des gènes contrôlant la production de tyrosine kinases de la rate prédisait 83 % des patients atteints de mélanome qui développaient finalement des effets secondaires graves suite à une immunothérapie combinée avec nivolumab et ipilimumab.
De plus, les chercheurs ont constaté que cette signature génétique renforcée, comme en témoigne la production de tyrosine kinases de la rate, ou voie SYK, n'interférait pas avec l'efficacité des thérapies visant à prévenir la récidive du mélanome. L'impact était uniquement lié aux effets secondaires.
Les résultats de notre étude montrent qu'une activité génétique accrue dans la voie de la tyrosine kinase de la rate pourrait être la base d'un éventuel test sanguin permettant d'identifier les patients atteints de mélanome les plus susceptibles d'avoir des effets secondaires graves de l'immunothérapie, et ce bien avant qu'ils ne commencent le traitement.
Kelsey Monson, Ph. D., co-chercheuse principale de l'étude
« Les informations prédictives de ce type sont d'une importance cruciale pour les oncologues et les patients afin de les aider à prendre des décisions éclairées en matière d'immunothérapie, soit pour minimiser ces effets secondaires en prenant des précautions supplémentaires, soit pour choisir des immunothérapies alternatives », a déclaré le co-chercheur principal de l'étude, Tomas Kirchhoff, PhD. Kirchhoff est professeur associé au département de santé de la population de la NYU Grossman School of Medicine et membre du Perlmutter Cancer Center.
Pour l’étude, les chercheurs ont analysé des échantillons de cellules du système immunitaire de 212 hommes et femmes atteints de mélanome participant à un essai multicentrique national appelé CheckMate-915. L’essai a été conçu pour tester si une thérapie combinée avec nivolumab et ipilimumab était plus efficace qu’une thérapie unique avec nivolumab pour prévenir la récidive post-chirurgicale du mélanome. Tous les échantillons de cellules immunitaires ont été prélevés avant le début de l’immunothérapie. Les deux médicaments sont fabriqués par la société pharmaceutique Bristol Myers Squibb, qui a sponsorisé l’essai CheckMate-915 et a fourni les échantillons de patients et les données utilisées dans l’analyse.
Lorsque les chercheurs ont étudié les gènes les plus actifs chez les patients qui ont subi des effets secondaires de leur immunothérapie, ils ont découvert un schéma spécifique parmi 24 gènes liés à la production de tyrosine kinases de la rate. D'autres analyses statistiques ont montré que l'augmentation ou la diminution de l'activité (transcription) de seulement cinq de ces gènes – CD22, PAG1, CD33, HNRNPU et FCGR2C – ainsi que l'âge et la gravité du stade de leur mélanome étaient les meilleurs prédicteurs des effets secondaires de l'immunothérapie.
Jeffrey Weber, MD, PhD, co-chercheur principal de l'étude, affirme que la voie SYK a déjà été liée à d'autres maladies auto-immunes, notamment le lupus, la polyarthrite rhumatoïde et la colite, des troubles caractérisés par une attaque du système immunitaire contre les cellules saines. Il souligne également que les effets secondaires de l'immunothérapie étaient également plus fréquents dans les zones touchées par ces maladies auto-immunes, notamment la peau, le côlon et le foie.
Weber, professeur d'oncologie Laura et Isaac Perlmutter au département de médecine de la NYU Grossman School of Medicine, a déclaré que l'équipe envisageait ensuite de déterminer si une voie SYK activée permettait de prédire les effets secondaires chez les patients traités par ipilimumab seul ou par d'autres immunothérapies combinées. Weber est également directeur adjoint du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone.
« Si nos recherches futures peuvent expliquer comment une voie de tyrosine kinase de la rate activée conduit à un risque accru d'effets secondaires de l'immunothérapie, alors cela pourrait également potentiellement nous aider à concevoir de meilleures immunothérapies contre le cancer et potentiellement d'autres traitements pour les maladies auto-immunes », a déclaré Kirchhoff.
Le financement de l’étude a été assuré par les subventions P50CA225450, F99CA274650 et R01CA227505 des National Institutes of Health, avec le soutien supplémentaire de la subvention MRA-686192 de la Melanoma Research Alliance.
Weber détient des parts dans Altor BioScience, Biond Biologics et CytomX Therapeutics. Il a également reçu des honoraires de Bristol Myers Squibb, Merck, Genentech, AbbVie, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, GlaxoSmithKline, Eisai, Altor BioScience, Amgen, Roche, Ichor Medical Systems, Celldex Therapeutics, CytomX Theraputics, Nektar, Novartis, SELLAS, WindMIL Therapeutics et Takeda. Weber a été consultant ou conseiller rémunéré auprès de Celldex, Ichor Medical Systems, Biond Biologics, Altor BioScience, Bristol Myers Squibb, Merck, Genentech, Roche, Amgen, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Daiichi Sankyo, AbbVie, Eisai, CytomX Therapeutics, Nektar, Novartis, SELLAS, WindMIL Therapeutics et Takeda. Il a également reçu des financements de recherche de Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Daiichi Sankyo, Roche, Celldex Therapeutics, Amgen, Merck, AstraZeneca, Genentech, Novartis, WindMIIL Therapeutics et Takeda. Tous ces accords sont gérés conformément aux politiques et pratiques de NYU Langone Health.
Outre Kirchhoff et Weber, les autres chercheurs de NYU Langone impliqués dans cette étude sont le co-chercheur principal Robert Ferguson et les co-chercheurs Joanna Handzlik, Jiahan Xiong, Sasha Dagayev, Leah Morales, Vylyny Chat, Anabelle Bunis, Chaitra Sreenivasaiah, Yongzhao Shao et Iman Osman. Les autres co-chercheurs de l'étude sont Sonia Dolfi et Daniel Tenney de Bristol Myers Squibb à Princeton, NJ.
