Lorsque des chercheurs du Rogel Cancer Center de l’Université du Michigan ont identifié pour la première fois un nouveau sous-type de cancer agressif de la prostate, ils savaient qu’ils devaient comprendre comment cette altération génétique était à l’origine du cancer et comment le cibler avec un traitement.
Dans deux nouveaux articles, tous deux publiés dans Rapports cellulaires Médecineils font les deux, décrivant les mécanismes par lesquels les altérations du gène CDK12 conduisent au développement du cancer de la prostate et faisant état d'un dégradateur prometteur qui cible CDK12 et un gène associé pour détruire les tumeurs.
Les chercheurs avaient précédemment constaté une perte du gène CDK12 chez environ 7 % des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique, ce qui suggère que cette altération pourrait être liée à une forme plus agressive de la maladie. Cela a été découvert grâce au séquençage de l’ADN et de l’ARN d’échantillons de tumeurs de patients. CDK12 joue également un rôle dans certains cancers de l'ovaire.
Pour comprendre l’impact de la perte de CDK12 sur les cellules au niveau moléculaire, les chercheurs ont créé un modèle murin pour tenter de mettre en parallèle les altérations génétiques observées dans les cancers de la prostate humaine.
Ce qui était assez surprenant, c'est que lorsque nous avons créé une perte de CDK12 dans une prostate de souris, cela a provoqué la formation de lésions précurseurs dans la prostate de souris. Ensuite, lorsque nous avons ajouté la perte de l’oncogène p53, les souris ont développé un véritable cancer de la prostate invasif. Disposer d'un modèle de souris génétiquement modifié qui ressemble à ce que nous observons dans le cancer de la prostate humaine constituera un ajout au domaine. »
Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., auteur principal, directeur du Michigan Center for Translational Pathology et professeur SP Hicks de pathologie à Michigan Medicine
Avec le modèle murin, les chercheurs ont ensuite découvert le mécanisme par lequel la perte de CDK12 induit des dommages à l'ADN. La perte de ce gène active d’autres gènes responsables du cancer connus, provoquant leur surexpression à un niveau élevé tout en provoquant également une réplication très rapide de l’ADN. La collision de ces deux processus entraîne des dommages à l’ADN.
« Ces études consécutives prises ensemble sont assez impressionnantes. Nous avons créé un modèle animal, puis déchiffré les mécanismes par lesquels la perte de CDK12 entraîne réellement le cancer de la prostate », a déclaré Chinnaiyan.
L’équipe a également découvert qu’un gène partenaire, CDK13, joue un rôle important dans le ciblage thérapeutique de l’altération. Ils ont développé une thérapie potentielle conçue pour dégrader CDK12 et CDK13. Des tests sur des lignées cellulaires et des souris ont montré que le dégradant se lie spécifiquement à CDK12 et CDK13 et arrête la croissance des cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales. Le dégradant peut être absorbé par voie orale et n’a pas besoin d’être administré par voie intraveineuse. Ceci est remarquable car la plupart des dégradants de protéines sont trop gros pour être absorbés par voie orale, ce qui a limité leur potentiel dans le développement de médicaments.
De plus, ils ont découvert que l’inactivation de CDK12/13 activait la voie AKT, qui joue un rôle dans le développement du cancer. La combinaison du dégradeur CDK12/13 avec des thérapies existantes ciblant l’AKT a entraîné un effet synergique dans la destruction des cellules cancéreuses. Cela suggère la possibilité de combiner un dégradateur CDK12/13 avec d’autres thérapies approuvées.
« Il est bien connu que les thérapies uniques pour le traitement du cancer représentent un défi. Les patients développent souvent une résistance. Si nous pouvons trouver la bonne combinaison, nous pourrions empêcher l'apparition de mécanismes de résistance. C'est l'un des avantages de trouver un agent approuvé par la FDA à combiner avec Dégradeurs CDK12/13 », a déclaré Chinnaiyan. « Cette étude met également en valeur une collaboration internationale avec Ke Ding, Ph.D., chimiste médicinal à l'Institut de chimie de Shanghai, dans le développement de dégradateurs CDK12/13 biodisponibles par voie orale.
Les chercheurs prévoient de développer davantage le dégradeur CDK12/13 dans le but de le faire passer à un essai clinique.
