Sommaire
Contexte et objectifs
La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et sa forme plus avancée, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, sont devenues les maladies hépatiques les plus répandues dans le monde. Actuellement, la modification du mode de vie est la principale stratégie de gestion recommandée par les lignes directrices pour le MASLD. Cependant, on ne sait toujours pas quels signaux néfastes persistent dans le MASLD même après la rémission de la maladie. Ainsi, nous avons cherché à examiner les modifications persistantes des profils transcriptomiques hépatiques suite à cette inversion.
Méthodes
Les souris mâles C57BL/6J ont été divisées en trois groupes : alimentation au régime occidental (WD), alimentation au régime chow (CD) ou inversion du régime alimentaire du WD au CD. Après 16 semaines d'alimentation, un séquençage de l'ARN a été réalisé sur le foie des souris afin d'identifier les altérations persistantes caractéristiques du MASLD. De plus, des bases de données de séquençage d’ARN contenant des souris knock-out P53 nourries avec un régime riche en graisses et des échantillons de MASLD humains ont été utilisées.
Résultats
Le MASLD induit par la DEO a déclenché l'activation persistante de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) et de son principal facteur de transcription, P53, longtemps après la résolution du phénotype hépatique par inversion du régime alimentaire. Des niveaux élevés de P53 pourraient favoriser l'apoptose, exacerbant ainsi la stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique, car ils sont fortement corrélés au ballonnement des hépatocytes, indicateur de l'activation de l'apoptose. De plus, l’inactivation de P53 chez la souris a entraîné une expression régulée négativement de la signalisation de l’apoptose dans le foie. Mécaniquement, P53 peut réguler l'apoptose en activant par transcription l'expression de la nucléase améliorant l'apoptose (AEN). De manière constante, P53, AEN et le processus d'apoptose présentaient tous une expression constamment élevée et présentaient une forte inter-corrélation dans le foie après une inversion du régime alimentaire.
Conclusions
Le foie a démontré une régulation positive de la signalisation DDR et de l’axe apoptose P53-AEN pendant et après l’exposition au WD. Nos résultats fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes de la rechute de MASLD, mettant en évidence la signalisation DDR comme une cible prometteuse pour prévenir la récidive de MASLD.
