Une équipe de chercheurs internationaux dirigée par des scientifiques de City of Hope, l'une des organisations de recherche et de traitement du cancer les plus grandes et les plus avancées aux États-Unis, avec son centre médical national à Los Angeles parmi les 5 meilleurs centres de cancer du pays par US News & Le rapport mondial a démontré un moyen de stimuler la fonction thymique après des dommages dans les études précliniques. Les résultats de l'étude de l'équipe, publiés aujourd'hui dans la revue Immunitédécrire leur découverte d'un type spécifique de cellules T régulatrices qui peuvent rentrer dans le thymus et réparer l'organe lorsqu'il est endommagé.
Entre les poumons et devant le cœur se trouve une petite glande appelée le thymus qui exerce une puissance incroyable sur la santé humaine en produisant des cellules T, composants clés de notre système immunitaire. Chez les patients cancéreux, certaines thérapies – ainsi que le vieillissement et le stress – peuvent épuiser la production de lymphocytes T, laissant les individus sensibles à l'infection et aux maladies supplémentaires.
« Notre découverte – la recirculation régulatrice des lymphocytes T vers le thymus – favorise la réparation à travers un processus qui n'a jamais été décrit auparavant et représente une nouvelle voie de régénération dans la glande », a déclaré l'auteur principal Andri Lemarquis, MD, Ph.D. , scientifique du personnel et chef de groupe du programme de recherche sur le thymus au laboratoire de Marcel Van Den Brink, MD, Ph.D., président de la ville de Hope Los Angeles et du National Medical Center, Deana et Steve Campbell en chef médecin et directeur distingué et senior Auteur du journal. « Les résultats ouvrent un nouvel angle de translation pour lutter contre la fatigue et les dommages thymiques. »
Le rôle du thymus
Au cours d'une vie, le corps humain fait face à une grande variété de menaces des bactéries, des virus et d'autres dangers, comme le cancer. Les cellules T, fabriquées par le thymus, combattent les agents pathogènes et les tumeurs malignes par attaque directe ou en enseignant à d'autres cellules immunitaires comment éliminer les menaces.
Parce qu'il y a tellement de menaces différentes, nous avons besoin d'une diversité incroyable de ces soldats, ou cellules immunitaires, pour nous défendre. Mais nous avons également besoin d'une sorte de contrôle, donc nous n'obtenons pas de guerre civile dans notre corps, comme une maladie auto-immune. Cela nécessite une école pour enseigner à ces cellules pour nous protéger et cette école est le thymus. «
Andri Lemarquis, MD, Ph.D., auteur principal
Malheureusement, le thymus est très sensible aux blessures causées par le stress, les infections, le vieillissement et les thérapies contre le cancer.
« Si vous recevez des thérapies contre le cancer, votre thymus va rétrécir », a déclaré le Dr Lemarquis. « Sans aider à se développer à nouveau, les patients n'obtiennent pas ce qu'on appelle la reconstitution immunitaire, dans laquelle de nouvelles cellules T protectrices sont produites. Notre travail essaie de stimuler le thymus chez les patients qui pourraient perdre cette protection de base. »
Trouver la clé de la régénération
Le Dr Lemarquis et l'équipe de recherche ont décidé d'explorer les mécanismes de régénération du thymus dans deux contextes, les thérapies contre le cancer et le vieillissement, qui vont ensemble car les patients atteints de cancer du vieillissement sont très sensibles à l'infection. Les scientifiques ont d'abord étudié les blessures liées au traitement dans des modèles murins pour comprendre comment le thymus est endommagé et dans quelles conditions il commence à rebondir. Ensuite, ils ont combiné des techniques d'imagerie et d'analyse avec l'apprentissage automatique pour identifier des voies spécifiques qui sont activées pendant la régénération.
Ce qu'ils ont trouvé était une population nouvelle et auparavant non décrite de cellules T régulatrices thymiques (Treg) qui s'accumulent dans le thymus après une blessure et sécrètent un facteur de croissance appelé amphiréguline. Le Dr Lemarquis et ses collaborateurs ont pu montrer que lorsque ces Treg ont été ajoutés à la circulation sanguine par voie intraveineuse, ils ont retrouvé leur chemin vers le thymus où l'amphiréguline a ensuite aidé à enseigner au thymus à se régénérer et à développer davantage de cellules T. Ensuite, ils ont testé leurs résultats dans des échantillons de tissus humains et ont vu les mêmes résultats.
« Nous avons pu passer des idées mécanistes chez la souris pour voir que les mêmes voies fonctionnaient en milieu humain », a déclaré le Dr Lemarquis. « Il y a beaucoup de thérapies cellulaires adoptives en ce moment dans l'espace Tregs, de sorte qui ouvre la possibilité d'une approche translationnelle où ce sous-ensemble de Treg peut être utilisé pour régénérer les tissus, et spécifiquement dans le thymus et le système immunitaire. »
Il a déclaré que les chercheurs étaient également surpris de constater que les résultats étendus aux souris plus âgés, car on pensait que la fonction thymique perdue du vieillissement peut ne pas être traitable.
« Il existe des études récentes qui montrent que si vous perdez la fonction thymique dans le vieillissement, vous aurez un taux de mortalité accru en raison d'un taux plus élevé de cancers, d'infections et d'auto-immunité », a déclaré le Dr Lemarquis. « Et ce que nous pouvions montrer, c'est que lorsque nous avons transféré des Treg dans des souris âgées recevant des thérapies contre le cancer, nous pouvions même augmenter leur fonction. Ce n'est pas seulement le jeune thymus qui peut être réceptif à ces signaux à régénérer, mais même au thymus chez les patients plus âgés recevant thérapies contre le cancer. «
Du laboratoire à la vie
Les travaux décrits dans le document d'immunité s'appuient sur un programme de recherche établi à la fin des années 1990 par le Dr Van Den Brink pour stimuler la reconstitution immunitaire chez les patients recevant des thérapies contre le cancer, en particulier dans le domaine de la transplantation de la moelle osseuse.
« Il a jeté les bases pendant des décennies qui nous ont fourni les modèles, les outils et les données pour arriver là où nous en sommes aujourd'hui », a déclaré. Dr Lemarquis. « Il y a également eu un travail énorme sur les cellules T régulatrices, et nous avons rassemblé ces deux domaines pour voir s'il y a quelque chose de thérapeutique que nous pouvons faire dans le cadre d'une blessure thymique. Mais des esprits brillants devant nous ont ouvert la voie. »
Ensuite, les chercheurs plongent dans un grand atlas d'échantillons thymiques humains de patients cancéreux de différents âges qui ont soit un rebond thymique ou qui sont en phase dégénérative pour mieux comprendre les voies qui pourraient s'entrelacer avec les cellules T régulatrices pour améliorer encore la fonction thymique. Ils recherchent également d'autres moyens d'appliquer leurs résultats dans un cadre humain, par exemple, en utilisant potentiellement la biologie synthétique pour modifier les cellules T pour surproduire l'amphireguline ou d'autres facteurs bénéfiques.
« Nous avons un programme de recherche thymique maintenant à City of Hope, avec des biologistes informatiques et des chercheurs postdoctoraux qui travaillent sur différents projets, ainsi que des collaborateurs de la clinique qui peuvent aider à faire avancer nos résultats », a déclaré le Dr Lemarquis. « Je pense qu'il existe un grand potentiel pour que les Treg et l'amphiréguline soient utilisés thérapeutiquement chez les patients recevant des thérapies contre le cancer pour améliorer la fonction immunitaire. »
En plus des scientifiques de la ville de l'espoir, l'immunité paper « Recirculating regulatory T cells mediate thymic regeneration through amphiregulin following thymic damage » included authors from Memorial Sloan Kettering Cancer Center, the University of Gothenburg in Sweden, Bambino Gesù Children's Hospital in Rome, New York-Presbyterian Morgan Stanley Children's Hospital, the University of Washington, Fred Hutchinson Cancer Center à Seattle et Weill Cornell Medical College à New York. La recherche a été soutenue par le financement du National Cancer Institute, du National Heart, Lung et du Blood Institute, du National Institute on Aging et DKMS.
