Les troubles neuropsychiatriques deviennent de plus en plus répandus. Compte tenu de leur pathogenèse complexe et multifactorielle, il existe un besoin urgent de thérapies efficaces et ciblées qui peuvent améliorer la qualité de vie des patients. Les études d'association à l'échelle du génome (GWASS) ont identifié diverses altérations génétiques qui contribuent au développement et à la progression des troubles neuropsychiatriques, allant de la dyslexie légère à des conditions plus graves telles que la schizophrénie.
Alors que des milliers de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) -changes en une seule position nucléotidique dans l'ADN ont été associés à des troubles neurologiques, la majorité sont situées dans des régions non codantes du génome. Bien que ces régions non codantes ne codent pas les protéines, elles contiennent des éléments régulateurs tels que les séquences d'amplificateurs, qui jouent un rôle crucial dans le contrôle de l'expression des gènes. Les amplificateurs peuvent réguler l'activité des gènes sur de longues distances et sont souvent spécifiques aux types de cellules et aux stades de développement. Malgré leur importance, les amplificateurs restent mal caractérisés et leurs fonctions précises dans le développement et la maladie neurologiques ne sont pas encore entièrement comprises.
Dans une nouvelle étude, le professeur agrégé Masahito Yoshihara de l'Institute for Advanced Academic Research and Graduate School of Medicine de l'Université de Chiba, ainsi que le professeur Juha Kere et le Dr Peter Swoboda du Département de médecine Huddinde (MEDH) à Karolinska Institutet, Suède, et le Dr Pelin Sahlén du KTH – Royal Institute of Technology, en Suède, visait à combler ce manque de connaissances. Ils ont effectué une série d'analyses avancées pour identifier et caractériser les amplificateurs impliqués dans la différenciation neuronale à l'aide de cellules Luhmes, une lignée cellulaire dérivée de neurones dopaminergiques fœtals-mésencéphaliques humains.
Donner un aperçu de leur travail, bientôt publié dans Rapports EMBO, Le Dr Yoshihara, l'auteur principal de l'étude, dit, « L'élucidation de la façon dont les variantes associées à la maladie influencent la régulation des gènes peuvent découvrir des voies moléculaires non identifiées auparavant impliquées dans les troubles neuronaux et révéler de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de médicaments. »
Les chercheurs ont utilisé des cellules précurseurs neuronales de Luhmes, qui peuvent se différencier en neurones fonctionnels avec une similitude transcriptionnelle élevée avec les neurones dérivés du cerveau humain. Ils ont utilisé l'analyse CAP de l'expression des gènes (cage) et de la transcription allongée indigène (net) -cage pour identifier et quantifier l'activité des promoteurs et des améliorateurs à un niveau à l'échelle du génome. Ces techniques ont été combinées avec une capture de conformation chromosomique ciblée (capture Hi-C / HICAP), une méthode de séquençage avancée qui relie des amplificateurs à distance à leurs gènes cibles. Ils ont également examiné les associations entre les amplificateurs putatifs et les loci identifiés par GWAS impliqués dans les troubles neuronaux. L'analyse a identifié 47 350 amplificateurs putatifs actifs, dont 65,6% étaient nouveaux et ont démontré un enrichissement des SNP associés à la maladie de Parkinson, à la schizophrénie, au trouble bipolaire et au trouble dépressif majeur au sein de ces amplificateurs.
Enfin, ils ont conduit in vitro Les tests dans les cellules cultivées pour valider fonctionnellement les interactions promoteur-enhancer fonctionnellement. En utilisant le système CRISPR-CAS9 pour l'édition du génome, ils ont activé des amplificateurs et des promoteurs de gènes impliqués dans la différenciation et les troubles neuronaux. Conformément à leur analyse, l'activation de l'amplificateur a entraîné une augmentation significative des niveaux d'expression des gènes cibles.
Dans l'ensemble, ces résultats mettent en lumière de nouvelles interactions et variantes de l'amplificateur-promoteur situées dans des séquences amplificateurs, avec des implications pathogènes potentielles. Ces interactions et leurs gènes cibles peuvent découvrir davantage de nouvelles cibles médicamenteuses pour le développement de thérapies contre les troubles neuronaux débilitants.
Soulignant les applications cliniques de leur travail, dit le Dr Yoshihara, « Notre étude illustre en outre la puissance de la découverte de l'amplificateur en fournissant des indices potentiels pour mieux comprendre la pathogenèse des troubles neuropsychiatriques. Nos résultats mettent en évidence le vaste potentiel régulator développement, réglementation et troubles. «
Cette étude représente une étape importante vers la découverte de nouveaux mécanismes de régulation des gènes impliqués dans le développement et la maladie neuronaux, ouvrant la voie à la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les conditions neuropsychiatriques débilitantes.
