Le cancer du pancréas est alimenté par des connexions au système nerveux. Ceci est rapporté par des scientifiques du German Cancer Research Center (DKFZ) et du Heidelberg Institute pour la technologie des cellules souches et la médecine expérimentale (Hi-Syme) dans leur publication actuelle dans Nature. L'équipe a découvert que la tumeur reprogrammait spécifiquement les neurones pour son propre avantage. Chez la souris, le blocage de la fonction nerve a inhibé la croissance du cancer et a augmenté la sensibilité des cellules tumorales à certaines chimiothérapies et immunothérapies.
Depuis plusieurs années, les scientifiques ont découvert des interactions avec le système nerveux dans presque tous les types de cancer étudiés, des interactions qui, dans de nombreux cas, favorisent la croissance tumorale et la survie. Cela s'applique également au cancer du pancréas, qui est entrelacé avec un réseau de nerfs dense. Cependant, seules les fibres nerveuses se projettent dans la tumeur, tandis que les noyaux des cellules nerveuses se trouvent loin de l'extérieur, dans les ganglions, les centres de contrôle du système nerveux périphérique. Par conséquent, il n'était pas clair quelles interactions moléculaires dans lesquelles ils entrent avec les cellules cancéreuses.
En utilisant une méthode nouvellement développée, une équipe dirigée par Andreas Trumpp, DKFZ et Hi-Steme, a maintenant réussi pour la première fois à examiner moléculairement les cellules nerveuses dans un cancer des tissus sains et du pancréas chez la souris.
Sommaire
Le cancer du pancréas reprogramme les cellules nerveuses
Dans les tumeurs pancréatiques, les nerfs sont extrêmement bien ramifiés et en contact avec la plupart des cellules tumorales. Grâce à l'analyse moléculaire détaillée des neurones individuels dans la tumeur, les chercheurs ont découvert que le cancer du pancréas reprogrammait l'activité génique des nerfs pour son propre avantage. L'activité de nombreux gènes est augmentée ou atténuée, entraînant une signature spécifique à la tumeur.
De plus, même après l'élimination chirurgicale de la tumeur primaire, le système nerveux tumoral a conservé ses propriétés favorisant le cancer: lorsque les scientifiques ont réimplanté les cellules cancéreuses pancréatiques dans les animaux qui avaient subi une intervention chirurgicale, les tumeurs secondaires résultantes étaient deux fois plus grandes que celles de celles de celles de celles de celles de celles de celles de celles des animaux Des souris qui avaient été transplantées avec des cellules cancéreuses pancréatiques pour la première fois.
En plus de leur interaction directe avec les cellules cancéreuses, les cellules nerveuses influencent en particulier les fibroblastes de la tumeur (CAF – fibroblastes associés au cancer), qui constituent une grande partie de la masse tumorale. Ils sont également stimulés à se développer et à contribuer de manière significative à la suppression de la défense immunitaire dans l'environnement tumoral.
Nerfs coupés – les tumeurs rétrécissent
Lorsque les connexions nerveuses sympathiques au pancréas ont été coupées chirurgicalement ou détruites avec des neurotoxines spéciales, la croissance tumorale a été significativement inhibée. Dans le même temps, l'activité des gènes favorisant la croissance dans les cellules cancéreuses ainsi que dans les CAF a diminué. Dans les CAF, les chercheurs ont observé une augmentation significative de l'activité des gènes pro-inflammatoires après la détraction des nerfs.
Apparemment, les connexions neuronales du cancer du pancréas suppriment l'activité pro-inflammatoire des fibroblastes, inhibant ainsi la défense du cancer par les cellules immunitaires. «
Vera Thiel, premier auteur du journal
Les nerfs coupés augmentent l'efficacité des immunothérapies
Si l'interruption des connexions nerveuses a apparemment un effet inflammatoire, c'est-à-dire active le système immunitaire, cela pourrait augmenter l'efficacité d'une immunothérapie avec des inhibiteurs dits de point de contrôle (ICI). Les médicaments de ce groupe dans ce groupe parlant métaphoriquement libèrent les « freins » du système immunitaire. Cependant, ils ne peuvent pas lutter contre les carcinomes pancréatiques par eux-mêmes: les tumeurs sont considérées comme immunologiquement « froides », ce qui signifie que les cellules T thérapeutiquement importantes ne peuvent tout simplement pas atteindre la tumeur.
Lorsque les chercheurs ont bloqué la connexion neuronale à la tumeur pancréatique dans un model de souris en utilisant une neurotoxine ciblée, la tumeur est devenue sensible à l'inhibiteur de contrôle nivolumab et la masse tumorale s'est rétréci à un sixième de la masse chez les animaux témoins. « En bloquant les nerfs, j'ai pu convertir une tumeur immunologiquement froide en une tumeur sensible à l'immunothérapie », explique Simon Renders, également le premier auteur de la publication, résumant le résultat.
Nerfs coupés plus chimiothérapie: effet synergique
Le médicament NAB-Paclitaxel est une composante de la chimiothérapie standard pour le cancer du pancréas. En plus d'inhiber la division cellulaire, il affecte également les nerfs sensoriels, c'est pourquoi la neuropathie périphérique est l'un des effets secondaires graves connus de cet agent.
L'équipe de TruMPP a montré que sous des cycles répétés de NAB-Paclitaxel, les fibres nerveuses sensorielles de la tumeur ont considérablement diminué. La masse tumorale a également diminué comme prévu. L'effet sur les nerfs sensoriels semble apparemment faire partie de l'efficacité du médicament contre le cancer du pancréas. Cependant, les fibres nerveuses restantes ont conservé leur activité génique favorisant le cancer même sous traitement.
Mais que se passe-t-il lorsque la tumeur est complètement coupée de ses connexions neuronales? Les chercheurs en ont réussi en traitant les souris avec du NAB-Paclitaxel (pour bloquer les nerfs sensoriels) et une neurotoxine pour éteindre les neurones sympathiques. Cette combinaison a eu un effet synergique et a réduit la masse tumorale de plus de 90%.
« Le résultat souligne que les deux types de cellules nerveuses ont une pertinence fonctionnelle pour la croissance tumorale », explique Vera Thiel. « Le blocage complet de la communication entre les nerfs et la tumeur en combinaison avec la chimiothérapie et / ou les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire est une approche prometteuse pour lutter plus efficacement contre le cancer du pancréas à l'avenir. Par exemple, il est concevable de réduire la taille des tumeurs à un tel De plus en plus qu'ils deviennent résécables, TruMPP résume.
L'Institut Heidelberg pour la recherche sur les cellules souches et la médecine expérimentale (Hi-Steme) GGMBH a été fondée en 2008 en tant que partenariat public-privé entre la DKFZ et la Fondation Dietmar Hopp et a été financé par la Fondation depuis 15 ans maintenant.
Pourquoi la recherche sur des souris est nécessaire pour ce projet de recherche
Pour étudier quels différents types de nerfs périphériques influencent le développement d'un cancer du pancréas, le système nerveux pleinement développé d'un organisme intact est essentiel. De plus, l'objectif du travail était d'examiner l'interaction entre le système nerveux et la tumeur comme cible potentielle pour de nouvelles approches thérapeutiques. Afin de découvrir d'éventuelles synergies avec le propre système de défense du corps, le système immunitaire avec tous ses composants est également nécessaire. Les deux ne peuvent pas être reproduits dans les systèmes de culture cellulaire ou d'organe.
