De nouvelles recherches révèlent comment la fluoxétine augmente la protection immunitaire et empêche les dommages cardiaques et métaboliques liés à la septicémie.
Étude: La fluoxétine favorise les défenses métaboliques dépendantes de l'IL-10 pour protéger la létalité induite par la septicémie. Crédit d'image: luchschenf / shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Science Advances, les chercheurs ont montré que la fluoxétine, un inhibiteur sélectif de recapture de sérotonine (ISRS), favorise les défenses métaboliques pour se protéger contre la mort induite par la septicémie.
Arrière-plan
La septicémie est une condition mortelle causée par une réponse dérégulée à l'infection. Plusieurs essais ont été réalisés pour cibler les cytokines pro-inflammatoires en utilisant des anticorps neutralisants, mais ils ont réussi peu de succès.
Les raisons possibles du mauvais succès de cette stratégie sont qu'elle rend les patients immunodéprimés, ce qui les rend sensibles aux infections secondaires, et le moment de l'intervention, qui est critique et doit être initié avant que des dommages se produisent.
Les ISRS sont parmi les médicaments les plus prescrits. Développés à l'origine pour empêcher le recaptage de la sérotonine dans la fente synaptique, les ISRS ont des effets périphériques divers, notamment la régulation métabolique et immunitaire.
En outre, il a été démontré que les ISRS se protégent de la septicémie chez les animaux et améliorent les résultats chez la maladie de la coronavirus 2019 (Covid-19).
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié comment la fluoxétine, une ISRS, régule la progression et la survie de la maladie dans un modèle de septicémie de soupie.
Tout d'abord, ils ont exploré les effets prophylactiques de la fluoxétine par des souris prétraitées avec de la fluoxétine et les défier avec un modèle de septicémie polymicrobienne comprenant Staphylococcus aureus et Escherichia coli. Ils ont noté que le prétraitement était protecteur contre la mort induite par les infections.
Le prétraitement protège également les signes des maladies cliniques, notamment l'hypothermie et la morbidité. Inversement, l'administration thérapeutique de fluoxétine à des souris infectées n'était pas protectrice. De plus, les souris infectées par la fluoxétine et les véhicules ont montré une augmentation similaire de la troponine I, un biomarqueur des dommages musculaires cardiaques.
Cependant, les animaux prétraités en fluoxétine avaient des niveaux plus faibles d'autres marqueurs de dommages cardiaques, tels que le peptide natriurétique cérébral (BNP), un biomarqueur d'insuffisance cardiaque et la créatine kinase, un biomarqueur pour les dommages musculaires squelettiques et cardiaques.
Le prétraitement de la fluoxétine a également protégé les souris des lésions rénales et hépatiques. Les souris prétraitées en fluoxétine ont montré une charge de pathogène significativement réduite dans leurs poumons, leur rate, leur foie et leurs reins, mais pas le cœur.
Ensuite, l'équipe a mesuré les niveaux de sérotonine chez des souris de type sauvage par rapport à la tryptophane hydroxylase 1– / – (Tph1– / –) Des souris dépourvues de sérotonine périphérique. Les souris de type sauvage ont montré des taux de sérotonine plus faibles dans le cœur, le foie, les poumons et la rate par rapport à Tph1– / – souris.
Des expériences supplémentaires ont indiqué que la protection médiée par la fluoxétine contre la septicémie était indépendante de la sérotonine périphérique.
En outre, deux heures après l'infection, les souris prétraitées en fluoxétine avaient des niveaux hépatiques et circulants significativement plus élevés d'interleukine-10 (IL-10) que les souris prétraitées sur le véhicule.
Ensuite, l'équipe a constaté que les effets anti-inflammatoires du prétraitement de la fluoxétine étaient abrogés chez des souris dépourvues d'IL-10 (IL10– / – souris). En plus, IL10– / – Les souris n'étaient pas protégées contre la morbidité induite par la septicémie, la protection contre la mort réduite de 70%.
De plus, les souris infectées de type sauvage ont montré des niveaux accrus de triglycérides sériques, tandis que les souris infectées prétraitées en fluoxétine ont montré des niveaux comparables en tant que souris naïves infections. Ensuite, les chercheurs ont examiné si l'exportation hépatique des triglycérides pendant l'infection a été affectée par le prétraitement de la fluoxétine.
À cette fin, des souris prétraitées et infectées ont été administrées par le F-127 pluronique, qui inhibe la lipoprotéine lipase (LPL), et les taux de triglycérides sériques ont été mesurés.
Les receveurs de fluoxétine ont montré une légère diminution insignifiante des triglycérides quatre heures après l'administration pluronique F-127.
L'équipe a également observé que le prétraitement de la fluoxétine augmentait l'absorption périphérique de triglycérides, qui était nécessaire pour protéger de la morbidité et de la mort induites par les infections. Ensuite, les chercheurs ont étudié si la production d'IL-10 était essentielle pour maintenir les niveaux de triglycérides pendant la septicémie.
Alors que les souris non infectées n'ont montré aucune différence dans les niveaux de triglycérides, la fluoxétine, infectée, infectée IL10– / – Les souris avaient significativement augmenté les niveaux de triglycérides par rapport aux homologues de type sauvage.
De plus, prétraité en fluoxétine, infecté IL10– / – Les souris étaient moins tolérantes aux lipides que leurs homologues de type sauvage. L'équipe a exploré comment la fluoxétine protège des dommages et dysfonctionnement des organes.
À cette fin, ils se sont concentrés sur le cœur, car les receveurs de fluoxétine étaient protégés des niveaux de BNP plus élevés.
Ils ont noté que les souris protégés par la fluoxétine protégeaient de l'accumulation de triglycérides ectopiques dans le cœur, sans différences dans les niveaux de coenzyme acétyle actif A carboxylase 1/2, un régulateur critique de l'oxydation des acides gras (FAO), entre les groupes de traitement.
En outre, il n'y a eu aucun changement dans l'expression des gènes FAO dans le cœur des souris infectées par le véhicule et la fluoxétine.
Enfin, l'équipe a mis à profit la métabolomique des isotopes stables pour examiner les niveaux d'oxydation du glucose dans le cœur et le profilé des intermédiaires de l'acide tricarboxylique (TCA) chez les souris infectées et non infectées pré-infectées par la fluoxétine et les véhicules.
Il y avait des niveaux significativement inférieurs d'intermédiaires TCA marqués chez les souris infectées prétraitées par des véhicules que chez les homologues non infectés.
En revanche, les animaux infectés prétraités par la fluoxétine ont montré des niveaux similaires d'intermédiaires TCA marqués en tant que témoins non infectés, ce qui suggère que le prétraitement de la fluoxétine protégeait de l'altération d'oxydation du glucose induite par la septicémie dans le cœur.
Conclusions
L'étude a démontré que la fluoxétine agit comme un agent prophylactique favorisant la survie dans un modèle de septicémie de souris. De plus, les effets protecteurs étaient associés à une diminution de la charge totale des agents pathogènes dans les poumons, les reins, la rate et le foie.
Ensemble, les résultats révèlent les effets hors cible bénéfiques de la fluoxétine et le mécanisme immunométabolique protecteur sous-jacent.
