Les oxystérols sont une classe de molécules dérivées du cholestérol via l'oxydation ou comme sous-produits de la synthèse du cholestérol. Malgré leur concentration relativement faible dans notre corps, les oxystérols sont connus pour jouer de nombreux rôles biologiques importants, agissant comme régulateurs transcriptionnels, précurseurs de l'acide biliaire et acteurs clés du développement du cerveau.
D'un autre côté, certaines pathologies sont associées à des déséquilibres dans les oxystérols. En particulier, il a été démontré que le 25-hydroxycholestérol (25-OHC) contribue à l'artériosclérose, au développement du cancer, aux troubles du système nerveux central, aux réponses immunitaires dérégulées et à la dégénérescence maculaire. Malgré des efforts substantiels, les mécanismes moléculaires par lesquels 25-OHC affectent les cellules gliales dans des maladies comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA) restent floues.
Dans ce contexte, une équipe de recherche dirigée par le professeur Yasuomi Urano et le professeur Noriko Noguchi de la Graduate School of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Japon, ont exploré les rôles complexes du 25-OHC pour induire la mort cellulaire, en particulier dans les cellules gliales. Leur article a été mis à disposition en ligne le 6 janvier 2025 et a été publié dans le volume 228 de Biologie et médecine des radicaux libres le 16 février 2025.
Les chercheurs ont cherché à clarifier comment le 25-OHC contribue à la mort cellulaire dans les cultures cellulaires de Schwann, qui sont des cellules de soutien essentiels dans le système nerveux. Grâce à une expérimentation approfondie, ils ont révélé que le 25-OHC induit un type spécifique de mort cellulaire appelée ferroptose-un processus dépendant du fer caractérisé par l'accumulation de molécules grasses toxiques dans les cellules. « Alors que le 25-OHC est considéré comme principalement associé à l'induction de l'apoptose dans divers types de cellules, nos résultats mettent en évidence l'importance de considérer la ferroptose comme un mécanisme de mort cellulaire potentiel déclenché par une concentration similaire de 25-OHC« Explique Urano.
Plus précisément, l'équipe a identifié deux mécanismes clés pour la ferroptose induite par 25-OHC. Premièrement, le 25-OHC inhibe des voies cellulaires importantes impliquant le traitement des SREBP (ou des protéines de liaison aux éléments régulateurs des stérols), qui aident normalement à maintenir l'homéostasie lipidique et à protéger les cellules contre le déséquilibre métabolique. Deuxièmement, il perturbe les systèmes antioxydants naturels de la cellule en réduisant les niveaux d'une enzyme de protection cruciale appelée glutathion peroxydase 4, conduisant à des déséquilibres redox.
Fait intéressant, les chercheurs ont révélé que même à des concentrations trop faibles pour provoquer directement la mort cellulaire, l'exposition au 25-OHC rend les cellules plus sensibles à la ferroptose. Ce résultat a des implications significatives pour comprendre comment les maladies comme la SLA pourraient progresser, car même des élévations modestes des niveaux de 25-OHC pourraient contribuer à des dommages cellulaires à long terme.
Ensemble, les résultats suggèrent plusieurs directions prometteuses pour une enquête future, y compris le développement de médicaments qui pourraient bloquer la ferroptose ou prévenir l'accumulation de 25-OHC. Alternativement, on pourrait également tirer parti des oxystérols pour rendre les cellules tumorales plus vulnérables. « Compte tenu du potentiel prometteur du traitement contre le cancer avec des inducteurs de ferroptose, le 25-OHC devrait améliorer l'efficacité des inducteurs de ferroptose en tant qu'agents anticancéreux« Souligne Urano. De plus, la mesure des niveaux de 25-OHC pourrait potentiellement servir de biomarqueur pour la détection précoce de diverses maladies, bien que cela nécessiterait une validation supplémentaire.
Dans l'ensemble, cette étude représente un pas en avant significatif dans la compréhension de la façon dont les oxystérols contribuent aux processus réguliers et pathologiques. Avec un peu de chance, ces nouvelles informations nous permettra de développer des stratégies thérapeutiques et de diagnostic innovantes pour des conditions difficiles.
