La pollution de l'air contribue à près de 7 millions de décès prématurés chaque année et ses effets vont bien au-delà des poumons. La respiration dans le smog de la fumée de la forêt ou la ville liée à l'automobile n'augmente pas seulement le risque d'asthme et de maladies cardiaques – il peut également contribuer à des maladies cérébrales aussi diverses que la maladie d'Alzheimer et de l'autisme.
Les scientifiques de Scripps Research ont découvert comment un changement chimique dans le cerveau – qui peut être déclenché par l'inflammation et le vieillissement ainsi que les toxines trouvées dans la pollution atmosphérique, les pesticides, la fumée de forêt et la fonction de cellules cérébrales normales transformées. Connu sous le nom de S-nitrosylation, ce changement chimique empêche les cellules cérébrales de faire de nouvelles connexions et, finalement, entraîne la mort cellulaire, a découvert l'équipe.
La recherche, publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences Le 27 février 2025, a montré que le blocage de la S-nitrosylation dans une protéine cérébrale clé a partiellement inversé les signes de perte de mémoire dans les modèles de souris d'Alzheimer et dans les cellules nerveuses produites à partir de cellules souches humaines.
Nous avons révélé les détails moléculaires de la façon dont les polluants peuvent contribuer à la perte de mémoire et aux maladies neurodégénératives. Cela pourrait finalement conduire à de nouveaux médicaments qui bloquent ces effets pour mieux traiter la maladie d'Alzheimer. «
Stuart Lipton, MD, PhD, auteur principal et professeur, la présidente dotée de la STEP Family Foundation au Scripps Research and Clinical Neurologist à La Jolla, Californie
Il y a plus de deux décennies, Lipton a découvert la S-nitrosylation pour la première fois, un processus chimique par lequel une molécule liée à l'oxyde nitrique (NO) se lie aux atomes de soufre (s) au sein des protéines (produisant « SNO »), modifiant leur fonction et formant ce que Lipton a appelé une « tempête » dans le cerveau. Le NO est trouvé naturellement dans le corps et produit en réponse à une stimulation électrique ou à une inflammation mais il se forme également en excès en réponse à de petits matériaux particulaires et aux composés liés au nitrate (PM2.5 / NOx désignés) ou déclenché par le changement climatique et la pollution atmosphérique liée à l'automobile, la fumée de feu de forêt, les pesticides et les viandes traitées. Le groupe de recherche de Lipton et ses collègues ont précédemment démontré que les réactions aberrantes de la S-nitrosylation contribuent à certaines formes de cancer, de l'autisme, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson et d'autres conditions.
Dans la nouvelle étude, le groupe de Lipton a étudié l'effet de la S-nitrosylation sur la protéine CRTC1, qui aide à réguler les gènes qui sont essentiels pour former et maintenir les liens entre les cellules cérébrales, un processus essentiel pour l'apprentissage et la mémoire à long terme.
En utilisant des cellules cérébrales cultivées de la souris et des humains, les chercheurs ont d'abord confirmé que l'excès de non entraînant la S-nitrosylation de CRTC1. Ils ont ensuite découvert que cette modification chimique a empêché le CRTC1 de se lier à une autre protéine de régulation du cerveau critique, CREB. En conséquence, les autres gènes nécessaires à la formation de connexions entre les neurones n'ont pas été stimulés.
« Il s'agit d'une voie qui affecte votre mémoire et est directement impliquée dans la maladie d'Alzheimer humaine », explique Lipton.
En effet, l'équipe a observé des niveaux élevés de S-nitrosyled CRTC1 à un stade précoce de la maladie chez les modèles de souris d'Alzheimer et dans les neurones humains dérivés de cellules souches des patients d'Alzheimer, soutenant davantage l'idée que le changement chimique joue un rôle clé dans le développement des symptômes de la maladie.
Ensuite, l'équipe de recherche a génétiquement conçu une version de CRTC1 qui ne pouvait plus subir de S-nitrosylation, car la protéine manquait désormais l'acide aminé contenant du soufre (appelé cystéine) requis pour la réaction chimique. Dans une boîte de Pétri, l'introduction de cette version modifiée de CRTC1 dans les cellules nerveuses humaines dérivées des cellules souches du patient d'Alzheimer a empêché les signes de maladie, notamment le flétrissement des connexions des cellules nerveuses et la diminution de la survie des cellules nerveuses. Dans les modèles de souris d'Alzheimer, le CRTC1 re-ingéré a restauré l'activation des gènes requis pour la formation de la mémoire et la plasticité synaptique – la capacité du cerveau à renforcer les connexions entre les neurones.
« Nous pourrions presque complètement sauver les voies moléculaires impliquées dans la création de nouveaux souvenirs », explique Lipton. « Cela suggère qu'il s'agit d'une cible médicamenteuse qui pourrait faire une réelle différence dans le traitement de l'Alzheimer et potentiellement d'autres maladies neurologiques. »
Étant donné que les toxines environnementales, y compris la pollution automobile et la fumée des incendies de forêt, peuvent entraîner des niveaux élevés de NO dans le cerveau, la nouvelle étude renforce l'hypothèse selon laquelle ces toxines peuvent accélérer le vieillissement cérébral et l'Alzheimer par la S-nitrosylation. La prévention de la S-nitrosylation de CRTC1 pourrait être une voie viable vers le ralentissement ou la prévention de ce type de lésions cérébrales liées à l'Alzheimer, explique Lipton.
Les résultats peuvent également aider à expliquer pourquoi le risque d'Alzheimer augmente avec l'âge, ajoute-t-il. Même sans exposition aux toxines environnementales, le vieillissement conduit à une inflammation accrue et à des niveaux de NO plus élevés, tandis que les défenses antioxydantes du corps affaiblissent les protéines de fabrication plus sensibles aux réactions de S-nitrosylation nocives.
« Nous apprenons que la S-nitrosylation affecte de nombreuses protéines dans tout le corps, mais l'inversion de certains de ces changements comme ceux qui sur CRTC1-Crésiveraient avoir un impact significatif sur la fonction de mémoire », explique Lipton.
Son groupe de recherche s'efforce désormais de développer des médicaments qui peuvent bloquer sélectivement certaines réactions de S-nitrosylation, y compris celles affectant CRTC1.
