Pour les patients, cette recherche pourrait conduire à de nouveaux traitements qui protègent les cellules productrices d'insuline dans le pancréas, ralentissant potentiellement ou même empêchant la progression du diabète, réduisant ainsi le besoin d'insulinothérapie et améliorant le contrôle de la sucre dans le sang à long terme. Contrairement aux thérapies actuelles qui gèrent principalement la glycémie, cette approche permettrait aux médecins de cibler directement la perte de cellules bêta, ce qui pourrait améliorer les résultats de la maladie à long terme pour leurs patients.
Il s'agit d'une étape passionnante dans notre compréhension de la protection des cellules bêta et de la prévention de la détérioration du diabète. Pour la première fois, nous avons montré qu'il est possible d'utiliser de petites molécules pour affiner l'activité des protéines de liaison des glucides (CHREBP) d'une manière qui pourrait avoir des implications thérapeutiques majeures. «
Liora S. Katz, PhD, auteur principal, professeur agrégé de médecine (endocrinologie, diabète et maladies osseuses) à l'École de médecine Icahn
Plus de 500 millions de personnes dans le monde vivent avec le diabète, une maladie caractérisée par une glycémie élevée en raison de la résistance à l'insuline et / ou de l'insuffisance des cellules bêta. Dans le T2D, une exposition à long terme à des niveaux élevés de glucose et d'acide gras (glucolipotoxicité) peut finalement conduire à un dysfonctionnement et une mort des cellules bêta.
Le CHREBP est un facteur de transcription qui joue un rôle crucial dans la régulation du métabolisme du glucose. Il existe dans deux isoformes principales: CHREBPα et CHREBPβ. Il s'agit de la première étude à identifier et à développer de petites molécules « colles moléculaires » – qui améliorent l'interaction entre les protéines CHREBPα et 14-3-3 dans les cellules bêta pancréatiques.
Dans ce cas, les colles moléculaires augmentent la liaison entre 14-3-3 les protéines et le chrebpα, qui est ancrée dans le cytoplasme de la cellule bêta par les protéines 14-3-3. Dans des conditions de glucolipotoxicité, CHREBPα entre dans le noyau et commence à faire trop de CHREBPβ, qui agit pour désactiver et même tuer les cellules bêta du patient. En utilisant une colle moléculaire conçue pour augmenter la liaison de CHREBPα aux protéines 14-3-3, le CHREBPα ne quitte jamais le cytoplasme, ne peut pas entrer dans le noyau et ne fait donc pas de CHREBPβ.
Lorsqu'elles sont testées dans les cellules bêta humaines primaires, ces coges moléculaires ont considérablement réduit les effets toxiques de la glucolipotoxicité, préservant ainsi la fonction et l'identité des cellules bêta. Cette découverte représente un changement majeur dans la recherche sur le diabète, car les facteurs de transcription comme le CHREBP ont longtemps été considérés comme des cibles «non privilégiées». L'étude met également en évidence le potentiel plus large des colles moléculaires pour moduler des interactions similaires dans d'autres maladies.
« Nos résultats suggèrent une toute nouvelle stratégie pour préserver la fonction des cellules bêta dans le diabète », a déclaré Donald K. Scott, PhD, professeur de médecine (endocrinologie, diabète et maladies osseuses) à l'école de médecine Icahn. « Cette approche pourrait compléter les traitements existants du diabète et aider à prévenir la progression de la maladie. »
Les chercheurs travaillent maintenant à affiner ces composés et à évaluer leur potentiel de traduction clinique. Les études futures se concentreront sur l'optimisation des colles moléculaires pour l'utilisation thérapeutique et les tester dans les modèles de diabète préclinique.
Cette étude a été réalisée en collaboration avec des équipes de recherche de l'Université de technologie d'Eindhoven aux Pays-Bas et à l'Université de Duisburg-Essen en Allemagne. The work was supported in the United States by NIH/NIDDK R01DK130300 and the Human Islet and Adenoviral Core (HIAC) of P30DK020541, and in the European Union through ERC Advanced Grant PPI-Glue (101098234), the Netherlands Ministry of Education, Culture and Science (Gravity program 024.001.035), the Netherlands Organization for Scientific Research (Grant Echo 711.018.003), et par CRC1093 financé par DFG (chimie supramoléculaire sur les protéines).
