L'épissage alternatif d'ARN est comme un éditeur de film coupant et réorganisant les scènes des mêmes images pour créer différentes versions d'un film. En sélectionnant les scènes à garder et lesquelles laisser de côté, l'éditeur peut produire un drame, une comédie ou même un thriller dans la même matière première. De même, les cellules épissent l'ARN de différentes manières pour produire une variété de protéines à partir d'un seul gène, réglant leur fonction en fonction du besoin. Cependant, lorsque le cancer réécrit le script, ce processus tourne mal, alimentant la croissance et la survie des tumeurs.
Dans une étude récente rapportée dans le numéro du 15 février de Communications de la natureles scientifiques du Jackson Laboratory (JAX) et de la santé UConn montrent non seulement comment le cancer détourne cette épissage et un réarrangement étroitement réglementés de l'ARN, mais introduisent également une stratégie thérapeutique potentielle qui pourrait ralentir ou même réduire les tumeurs agressives et difficiles à traiter. Cette découverte pourrait transformer la façon dont nous traitons les cancers agressifs, tels que le cancer du sein triple négatif et certaines tumeurs cérébrales, où les options de traitement actuelles sont limitées.
Au cœur de cette œuvre, dirigée par Olga Anczuków, professeur agrégé chez Jax et chef de co-programme au Jax Cancer Center désigné par le NCI, se trouvent de minuscules éléments génétiques appelés exons poison, le « commutateur » hors de la nature pour la production de protéines. Lorsque ces exons sont inclus dans un message d'ARN, ils déclenchent sa destruction avant qu'une protéine ne puisse être réintégrée une activité cellulaire nocive. Dans les cellules saines, les exons du poison régulent les niveaux de protéines clés, en maintenant les machines génétiques. Mais dans le cancer, ce mécanisme de sécurité échoue souvent.
Anczuków et son équipe, dont Nathan LeClair, une étudiante diplômée de MD / PhD à UConn Health et le Laboratoire Jackson qui ont dirigé la recherche, et Mattia Brugiolo, chercheuse d'état-major qui a contribué à son expertise, a découvert que les cellules cancéreuses suppriment l'activité exon du poison dans un gène critique appelé gène critique appelé gène critique appelé gène critique appelé gène critique appelé gène critique appelé gène critique appelé gène critique appelé Gene Critical Gene appelée Gene Critical Gene appelé Gene Critical Gene appelé Gene Critical Gene appelée Gene Critical Gene appelée Gene Critical Gene appelée Gene Critical Gene appelée Gene Critical Gene appelée Gene Critical Gene appelée Gene Critical Gene appelé Gene Critic Tra2β. En tant que tels, niveaux de Tra2β Les protéines augmentent à l'intérieur des cellules cancéreuses, provoquant une prolifération tumorale.
En outre, l'équipe a trouvé une corrélation entre les niveaux d'exons de poison et les résultats des patients. « Nous avons montré pour la première fois que de faibles niveaux d'inclusion d'exon du poison dans le Tra2β Le gène est associé à de mauvais résultats dans de nombreux types de cancer différents, et en particulier à des cancers agressifs et difficiles à traiter « , a déclaré Anczuków. Ceux-ci incluent le cancer du sein, les tumeurs cérébrales, les cancers ovariens, les cancers de la peau, les leucémies et les cancers colorectaux, a expliqué Anczuków.
Anczuków, Leclair et Brugiolo ont ensuite vu s'ils pouvaient augmenter l'inclusion de l'exon du poison dans le Tra2β Génique et réactivez l'interrupteur de mise à mort. Ils ont trouvé leur réponse dans les fragments d'ARN synthétiques antisens (ASOS) qui peuvent être conçus pour augmenter l'inclusion des exons de poison de manière spécifique. Lorsqu'il est introduit dans les cellules cancéreuses, ASOS a effectivement renversé l'interrupteur génétique, restaurant la capacité naturelle du corps à dégrader l'excès Tra2β ARN et inhiber la progression tumorale.
Nous avons constaté que les ASOS peuvent rapidement stimuler l'inclusion des exons du poison, incitant essentiellement la cellule cancéreuse à désactiver ses propres signaux de croissance. Ces exons de poison fonctionnent comme un rhéostat, ajustant rapidement les niveaux de protéines et cela pourrait faire de l'ASOS une thérapie très précise et efficace pour les cancers agressifs. «
Nathan LeClair, étudiant diplômé MD / PhD à UConn Health et au Laboratoire Jackson
Fait intéressant, lorsque les chercheurs ont complètement supprimé Tra2β Les protéines utilisant l'édition du gène CRISPR, les tumeurs ont continué à se développer que le ciblage de l'ARN plutôt que la protéine pourrait être une approche plus efficace. « Cela nous dit que l'ARN contenant du poison ne se fait pas seulement du silence Tra2β« Expliqué anczuków ». Il séquestra probablement d'autres protéines de liaison à l'ARN, créant un environnement encore plus toxique pour les cellules cancéreuses. «
D'autres études affineront les thérapies basées sur l'ASO et exploreront leur livraison aux tumeurs. Cependant, les données préliminaires suggèrent que les ASO sont très spécifiques et n'interfèrent pas avec la fonction cellulaire normale, ce qui en fait des candidats prometteurs pour de futurs traitements contre le cancer. Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health et le Jax Cancer Center désigné par le NCI.
