SARS-COV-2, le virus responsable du Covid-19, infecte les cellules en liant sa protéine de pointe aux récepteurs de l'enzyme 2 de conversion de l'angiotensine (ACE2). Le blocage de cette interaction avec les inhibiteurs pourrait prévenir l'infection. Étant donné que ces inhibiteurs agissent directement sur le virus sans affecter les cellules humaines, elles peuvent être plus sûres que certains traitements existants. Cependant, les mutations de la protéine de pointe peuvent modifier sa structure, réduisant l'efficacité de ces inhibiteurs.
Dans une percée importante, une équipe de recherche dirigée par le professeur Yoshinori Fujiyoshi et le professeur adjoint de projet Shun Nakamura du laboratoire de physiologie cellulaire et structurel, Advanced Research Initiative. Institute of Science Tokyo, en collaboration avec le Département de microbiologie et de contrôle des infections, Faculty of Medicine, Osaka Medical and Pharmaceutical University, a développé une liaison ACE2 à un peu de peptide à courts peptides Covid-19, un inhibiteur de la protéine épi-tolérante à la mutation, notamment un inhibiteur de la protéine omicron XB.1.1. L'étude a été publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences le 24 janvier 2025.
Toutes les protéines pathogènes, comme la pointe SARS-COV-2, ont des structures invariantes essentielles pour leurs fonctions, ce qui en fait de bonnes cibles pour les médicaments tolérants à la mutation, comme on le voit dans notre ingénierie peptidique. «
Dr Yoshinori Fujiyoshi, Institut des sciences Tokyo
L'équipe a ciblé le domaine de liaison aux récepteurs (RBD), une région critique de la protéine de pointe responsable de la liaison aux récepteurs ACE2. Parce que cette région est essentielle pour la fonction virale, elle est moins susceptible de muter, ce qui en fait une cible idéale. En utilisant la microscopie cryo-électron et la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont analysé la structure RBD pour identifier les sites cibles. À partir de LCB1, une molécule de liaison RBD sensible à la mutation, ils ont développé un peptide d'acide aminé de 39, améliorant sa stabilité, sa tolérance de mutation et son affinité de liaison pour créer la Cespiade.
La CESPIACE est un peptide court composé d'acides aminés naturels. Il forme un faisceau à deux hélices, qui s'auto-assemble dans un faisceau à quatre hélices avec son site de liaison RBD exposé, maximisant sa capacité à bloquer la protéine de pointe de la liaison aux récepteurs ACE2. Bien que Cespiase cible principalement le site de liaison ACE2, garantissant que les mutations en dehors de cette région n'affaiblissent pas son efficacité, il a été en outre conçu pour reconnaître l'épine dorsale stable de la RBD, qui reste inchangée même lorsque les chaînes latérales mutent. Pour assurer une grande efficacité entre les variantes, les chercheurs ont ajusté sa surface de liaison pour s'adapter à des mutations spécifiques, telles que Y501 dans de nombreuses souches après Alpha One et N501 dans le type sauvage, ce qui le rend efficace contre plusieurs variantes SRAS-COV-2.
La CESPIADE a démontré une forte liaison aux RBD des principales variantes SARS-COV-2, avec une affinité picomolaire (PM) allant de 16 h 4 à 928 h. Les tests in vivo avec des hamsters syriens ont montré qu'un traitement intranasal de trois jours contre la variante delta entraînait une baisse de 1 000 fois de la quantité de virus par rapport aux témoins non traités. Des expériences in vitro avec des cellules CALU-3 dérivées du poumon humain ont montré une efficacité claire contre plusieurs variantes (WT, Alpha, Delta et Omicron BA.5), bloquant l'entrée virale dans les cellules prétraitées et empêchant la réinfection des cellules déjà exposées au virus.
Ces résultats suggèrent que la CESPIADE peut être utilisée à la fois comme prophylactique (mesure préventive) pour bloquer l'infection et comme thérapeutique dans le traitement de l'infection après exposition au virus. Contrairement aux anticorps biologiques, qui sont complexes et coûteux à produire, des peptides comme la Cespiae sont plus simples, moins chers et plus faciles à fabriquer, ce qui permet une production rapide à grande échelle pendant les épidémies. De plus, les peptides sont chimiquement stables et ne nécessitent pas de stockage à froid, ce qui les rend plus faciles à distribuer à l'échelle mondiale.
Une telle approche pourrait également être utilisée pour développer des traitements potentiels pour d'autres virus, tels que la grippe ou le virus de l'immunodéficience humaine. « Les maladies infectieuses inconnues continueront d'émerger. Notre stratégie d'ingénierie des inhibiteurs tolérants à la mutation peut être appliquée au développement de la thérapeutique contre d'autres infections existantes ou futures pandémies », explique le Dr Fujiyoshi.
