Sommaire
Quel est le processus d'absorption de médicaments oraux et comment l'équation FA a-t-elle évolué?
L'absorption de médicaments orales commence par l'administration d'un médicament, suivi d'un processus de désintégration rapide. La substance médicamenteuse est ensuite libérée de la formulation, se dissout dans le liquide intestinal et imprègne la membrane intestinale.
L'équation de Noyes-Whitney décrit le processus de dissolution, tandis que le processus de perméation suit la cinétique de premier ordre. La fraction de la dose absorbée (FA) peut être calculée en intégrant ces équations.
Le développement de l'équation FA a une longue histoire. L'équation de Noyes-Whitney a été introduite en 1897, suivie du concept de potentiel d'absorption en 1985. En 1993, le modèle de flux plug-flux a été introduit par le groupe du professeur Amidon, et en 1995, le système de classification biopharmaceutique (BCS) a été développé.
À peu près au même moment, des concepts tels que la dose absorbable maximale et le modèle de transit d'absorption compartimentale ont été proposés. En 1999, la classification des étapes limitant l'absorption a été introduite. L'équation FA a finalement été créée en 2009, menant au système de classification FA en 2010, maintenant connu sous le nom de FARLS.
Quel est le modèle à trois boucles de l'absorption de médicaments oraux et comment la vitesse de dissolution, la perméabilité et la solubilité influencent-elles l'absorption?
Le modèle à trois boucles explique l'absorption de médicaments oraux en fonction de différents facteurs limitants. Le premier cas est l'absorption de dissolution limitée, où le taux de dissolution est très lent tandis que le taux de perméation est rapide. Dans cette situation, l'absorption orale est déterminée par la rapidité avec laquelle le médicament se dissout.
Le deuxième cas est l'absorption limitée de perméabilité, où le processus de dissolution se produit rapidement, mais le processus de perméation est lent. En conséquence, les molécules de médicament s'accumulent dans le liquide intestinal et sont progressivement absorbées dans le corps.
Le troisième cas le plus important dans la découverte et le développement modernes de médicaments est l'absorption limitée de solubilité-perméabilité. Dans ce cas, la quantité maximale de médicament qui peut se dissoudre dans le liquide intestinal dépend de sa solubilité, qui comprend à la fois les formes cristallines et amorphes.
Lorsqu'une formulation de dispersion solide est administrée, la concentration de séparation de phases détermine la concentration maximale du médicament. Lorsqu'un médicament cristallin est administré, la concentration de médicament est dictée par une solubilité cristalline.
Dans ce cas, l'absorption de médicaments orales est déterminée par le produit de la solubilité et de la perméabilité. Comprendre le composant de perméabilité est essentiel pour analyser l'effet de dérivation des particules, ce qui est essentiel à l'efficacité d'absorption des médicaments.
Qu'est-ce que l'équation PEFF et comment aide-t-elle à comprendre l'absorption de médicaments oraux?
L'équation de PEFF décrit la perméabilité effective des molécules de médicament à travers la paroi intestinale. Après se dissoudre dans la phase en vrac, les molécules de médicament imprègnent d'abord à travers la couche d'eau non stéroculaire, qui est d'environ 300 micromètres d'épaisseur et située à la surface de la paroi intestinale. Après cela, ils traversent la membrane épithéliale.
Étant donné que le processus de perméation se produit séquentiellement à travers la couche d'eau non stricte et la membrane épithéliale, l'équation PEFF représente mathématiquement ce processus. Il comprend des termes pour la perméabilité de la couche d'eau non stéroculaire et de la membrane épithéliale, ainsi que FU, la fraction libre du médicament dans les fluides intestinaux. Parce que les fluides intestinaux contiennent des micelles biliaires, seule la fraction libre du médicament est disponible pour la perméation à travers la membrane épithéliale.
L'équation PEFF est essentielle pour comprendre l'absorption de médicaments oraux. Combiné avec l'équation FA, il aide à dériver un arbre de décision pour identifier l'étape limitant la vitesse dans l'absorption des médicaments. L'équation FA intègre le système de classification biopharmaceutique (BCS), catégorisant les médicaments en fonction de leur dose et de leurs numéros de perméation. Si le taux de dissolution est très lent, l'absorption est considérée comme un taux de dissolution limité.
Dans l'absorption limitée de perméabilité, le processus peut être classé en outre comme la membrane épithéliale limitée ou non étouffée limitée par la couche d'eau. De même, l'absorption limitée de solubilité-perméabilité peut être divisée en cas où la perméabilité de la membrane épithéliale ou la perméabilité de la couche d'eau non interrompue est le facteur limitant. Dans ce dernier cas, l'effet de dérivation des particules influence considérablement l'absorption des médicaments.
Crédit d'image: Pion
Quel est l'effet dérivant des particules et comment a-t-il été découvert dans le développement de médicaments?
J'ai d'abord proposé le concept de l'effet de dérive des particules en 2010 sur la base de mon expérience réelle dans la découverte et le développement de médicaments, en particulier en travaillant chez Pfizer. J'ai remarqué une tendance inattendue lors des études de titrage de dose, où nous avons analysé comment les différentes forces de dose affectent l'absorption.
Théoriquement, lorsque nous augmentons la dose, la dose absorbée doit se plaquer à une valeur connue sous le nom de dose absorbable maximale. Cependant, dans les données réelles cliniques et toxicococinétiques (TK), la dose absorbée a augmenté au-delà de ce plafond théorique, en particulier lorsque la taille des particules a été réduite. Cela suggère que quelque chose manquait dans notre compréhension théorique de l'absorption des médicaments.
Dans l'absorption limitée de solubilité, le flux d'absorption est généralement déterminé par la solubilité du médicament multiplié par sa perméabilité. Cependant, en réel in vivo Des études, l'augmentation de la résistance à la dose et la réduction de la taille des particules ont conduit à un flux d'absorption plus élevé, même si la solubilité est restée inchangée.
Cet effet n'a été observé que lorsque l'absorption a été limitée par la perméabilité de la couche d'eau non stiné et non lorsqu'elle était limitée par la perméabilité de la membrane épithéliale. Cela m'a amené à conclure que la perméabilité de la couche d'eau non interrompue doit avoir augmenté, contredisant l'hypothèse que les particules de médicament n'existent que dans la phase en vrac.
La prise de conscience clé était que les particules de médicament à l'échelle microscopique pouvaient pénétrer la couche d'eau non stimulée, augmentant son taux de transport de masse. Pour confirmer cela, j'ai examiné la littérature. J'ai trouvé plusieurs études montrant qu'une partie importante des particules de médicament existe dans l'espace intervillement, prouvant que les particules à microscope ne restent pas seulement dans la phase en vrac mais se déplacent activement dans la couche d'eau non stéroculaire.
Comment l'équation PEFF prédit-elle FA et quel rôle l'effet dérivant des particules joue-t-il dans l'amélioration de sa précision?
L'équation de PEFF prédit la FA (la fraction d'une dose absorbée chez l'homme) basée sur des propriétés physicochimiques clés telles que la PKA, la solubilité intrinsèque, le coefficient de partition de liaison aux micelles biliaires et la perméabilité transcellulaire passive intrinsèque (PTRANS0). La valeur PTRANS0 elle-même est prédite à partir du log p des composés.
Lorsque vous tracez des pourcentages FA cliniques sur l'axe horizontal et des valeurs FA prédites sur l'axe vertical, j'ai initialement observé de nombreuses sous-prédictions, en particulier pour les cas impliquant des doses élevées et des particules fines. Ces écarts suggèrent que le modèle standard manquait un facteur important.
En incorporant l'effet de dérive des particules dans le modèle, la précision des prédictions s'est considérablement améliorée. J'ai publié ces résultats en 2011 et j'ai continué à collecter des données cliniques supplémentaires par la suite. Lorsque vous comparez ces nouveaux points de données avec les valeurs prévues, la prévisibilité est restée cohérente, renforçant ma confiance dans les équations FA et PEFF.
Cependant, ces équations s'appliquent à des cas simples et non super -aturation. Prédire la FA dans les cas de sursaturation – tels que ceux impliquant des formulations de dispersion solide, des API de forme solide ou des API amorphes – est beaucoup plus difficile. Actuellement, des efforts sont faits pour améliorer ces prévisions en utilisant in vitro Les données, mais une modélisation précise de la sursaturation est encore difficile.
Comment la taille des particules affecte-t-elle la solubilité et pourquoi est-il important d'interpréter soigneusement les mesures de solubilité?
Contrairement aux hypothèses courantes, la réduction de la taille des particules n'augmente pas de manière significative la solubilité. Les données expérimentales montrent que même lorsque la taille des particules est réduite à moins de 200 nanomètres, la solubilité relative augmente d'environ 10%. Plusieurs études bien documentées confirment que la solubilité reste largement non affectée par la réduction de la taille des particules, au moins jusqu'à cette échelle nanométrique.
Lors de la mesure de la solubilité à l'aide de méthodes de filtration, une interprétation minutieuse des données est nécessaire. Les membranes de filtration ont généralement des tailles de pores autour de 0,2 micromètre (200 nanomètres). Si seule une partie des particules de médicament passe par le filtre, la concentration de médicament dans le filtrat peut apparaître artificiellement élevé, conduisant à une surestimation de la solubilité. La même prudence s'applique lors de l'utilisation de méthodes basées sur la centrifugation pour la mesure de la solubilité.
Une autre question courante est de savoir si les particules de médicament à l'échelle microscopique peuvent pénétrer la couche d'eau non stérologique malgré une couche de mucus. Une revue de la littérature sur la structure du mucus révèle que la taille des pores de la couche de mucus est beaucoup plus grande qu'un micromètre, ce qui signifie que même les particules à microscope peuvent se déplacer à travers elle. Plusieurs articles expérimentaux fournissent des preuves solides à l'appui de cette conclusion, renforçant la validité de l'effet dérivant des particules dans des environnements biologiques réels.
Comment extrapoler les données Pion Microflux pour prédire la FA humaine tout en considérant l'effet de dérive des particules?
Pour extrapoler avec précision les données microflux de Pion à la FA humaine tout en considérant l'effet de dérive des particules, plusieurs différences structurelles clés entre le système microflux Pion et l'intestin humain doivent être pris en compte. Chez l'homme, la membrane intestinale a une structure plicae (plis) et des villosités, augmentant considérablement la surface d'absorption. En revanche, la membrane microflux Pion est plate et n'a pas ces caractéristiques structurelles.
L'épaisseur de la couche d'eau non stini dans le système microflux Pion peut également différer de celle de l'intestin humain. Étant donné que l'effet dérivant des particules influence l'absorption en affectant la perméabilité de cette couche, il est crucial de s'adapter à toute différence dans l'épaisseur de la couche d'eau non stiné lors de la prédiction de l'AF humaine.
Regarder la série de webinaires: l'impact des colloïdes et des nanoparticules sur l'absorption des médicaments intestinaux
À propos de Kiyohiko Sugano
Kiyohiko (Kiyo) Sugano est professeur à l'Université Ritsumeikan. Il a plus de 20 ans d'expérience dans les industries pharmaceutiques au Japon et au Royaume-Uni (Chugai, Pfizer et Asahi Kasei Pharma). Il a obtenu son baccalauréat et sa maîtrise en chimie de l'Université Waseda et son doctorat en sciences pharmaceutiques de l'Université Toho. Ses intérêts de recherche incluent la biodisponibilité orale médicamenteuse où ses recherches et ses expériences sont menées au niveau moléculaire à l'interaction physicochimique entre les médicaments et les composants des voies gastro-intestinales.
À propos de Pion Inc
Lorsque les données sont importantes, nous appliquons des capacités de résolution de problèmes pour vous aider à parvenir à une conclusion confiante sur les défis de votre caractérisation de médicament.
Pion soutient le développement de médicaments vitaux et améliorant la vie en fournissant des outils pour les développeurs de médicaments, les scientifiques des formulations et la production pharmaceutique. Pour les développeurs de médicaments à un stade précoce, nos technologies et services analytiques de pointe permettent in vitro Mesures qui fournissent des données essentielles pour améliorer les décisions de sélection et de formulations des candidats. Plus tard dans le développement, les homogénèvres à haute pression permettent la réduction de la taille des particules et garantissent la cohérence des matériaux de l'échelle du banc à la production.
Pion soutient le développement de médicaments vitaux et améliorant la vie en fournissant des outils pour les développeurs de médicaments, les scientifiques des formulations et la production pharmaceutique. Pour les développeurs de médicaments à un stade précoce, nos technologies et services analytiques de pointe permettent in vitro Mesures de la solubilité, de la perméabilité, de la PKA et de la lipophilicité, fournissant des données essentielles pour améliorer les décisions de sélection et de formulations des candidats pour les formes posologiques orales et sous-cutanées. Plus tard dans le développement, les homogénèvres à haute pression permettent la réduction de la taille des particules et garantissent la cohérence des matériaux de l'échelle du banc à la production.
