Les chercheurs de l'Université Goethe, de l'Université de Johannes Gutenberg Maypin et de l'Université Kiel découvrent une méthode possible pour prévenir les agrégats de protéines – Clusters Future Proxidrugs Research Project.
Si la protéine TDP-43 est défectueuse à l'intérieur d'une cellule nerveuse, elle peut former des agrégats neurotoxiques, qui sont à la cause de la sclérose latérale amyotrophique (ALS) de la maladie neurodégénérative. Les cellules nerveuses sont également endommagées par le TDP-43 dans la démence d'Alzheimer. Une équipe de recherche dirigée par l'Université Goethe a maintenant réussi à empêcher ces agrégats en manipulant la protéine afin qu'elle soit transportée vers le propre système de réparation de la cellule. L'étude a été réalisée dans le cadre des proxidrugs de la Cluster4future. Le cluster recherche une nouvelle classe de médicaments qui reprogramment les systèmes cellulaires pour rendre les protéines pertinentes à la maladie.
2500 nouveaux cas de sclérose latérale amyotrophique sont diagnostiqués chaque année, ce qui en fait une maladie relativement rare mais très grave du système nerveux. Un remède n'est pas encore possible. La SLA détruit lentement les motoneurones dans le cerveau et la moelle épinière responsable du contrôle des muscles volontaires. Le résultat est une paralysie musculaire progressive, laissant de nombreux patients en fauteuil roulant. À mesure que la maladie progresse, les individus trouvent de plus en plus difficile de parler, d'avaler et de respirer.
Dans la SLA, les agrégats de protéines mal solubles s'accumulent dans les motoneurones. Entre autres protéines, ces agrégats sont constitués de TDP-43, qui joue divers rôles critiques dans le métabolisme de l'ARN cellulaire. Alors que dans les cellules saines, le TDP-43 se trouve principalement sous forme soluble dans le noyau cellulaire, chez les patients SLA, il forme des agrégats peu solubles qui s'accumulent principalement en dehors du noyau cellulaire. Cela signifie que le TDP-43 perd sa fonctionnalité, ainsi que, ce qui a finalement conduit à la mort des motoneurones.
Dans le cadre du proxidrugs Cluster4Future financé par le ministère fédéral de l'Éducation et de la Recherche (Allemagne), des chercheurs des universités de Francfort, Mainz et Kiel ont maintenant découvert un moyen d'empêcher la formation d'agrégats nocifs TDP-43 dans les cellules cultivées. Pour ce faire, les scientifiques dirigés par Kristina Wagner, le Dr Jan Keiten-Schmitz et le professeur Stefan Müller de l'Institut de biochimie II de l'Université Goethe ont exposé des cellules au stress, par exemple en augmentant la température ou en utilisant une substance chimique. En conséquence, certains TDP-43 ont été libérés du noyau cellulaire dans le cytosol, où il s'est accumulé dans des granules dits de stress.
La formation de tels granules de stress est un processus normal et sert la cellule comme un espace de protection temporaire pour les protéines afin qu'elles soient immédiatement disponibles pour la cellule une fois que le stress s'est calmé. Cependant, si le TDP-43 est muté, comme dans les cellules de nombreux patients SLA, les granules de stress persistent, se solidifient de plus en plus et endommagent les neurones. «
Dr Jan Keiten-Schmitz
Les scientifiques ont réussi à empêcher le TDP-43 de quitter le noyau cellulaire sous le stress en le reliant à « l'assistance routière » de la cellule – une protéine appelée SUMO – qui a dirigé le TDP-43 à un « mécanicien » cellulaire, les soi-disant corps nucléaires. « En conséquence, le TDP-43 reste soluble et les corps nucléaires – comme un mécanicien – garantissent que les formes nocives de TDP-43 sont restaurées ou décomposées par le système de recyclage cellulaire », explique Kristina Wagner, un premier auteur de l'étude. Les agrégats de protéines insolubles qui endommagent ou même tuent des cellules seraient donc empêchés de se former en premier lieu.
L'équipe de chercheurs recherche désormais de futurs candidats en médicaments sous la forme de composés chimiques qui rassemblent le sumo et le TDP-43. Le chercheur principal de Proxidrugs, Müller explique: « Nos expériences de culture cellulaire fournissent une première preuve de principe: cette voie peut aider les cellules à limiter les agrégats TDP-43 favorisant la maladie, il vaut toujours la peine d'être poursuivi dans les autres désagréations. Démence frontotemporale (FTD) et dans environ la moitié de tous les patients d'Alzheimer. «
