Bien que extrêmement rare, l'encéphalopathie (une condition affectant la fonction cérébrale) déclenchée par des mutations dans le gène UBA5 a des impacts dévastateurs, les individus affectés atteignant peu de jalons de développement et subissant des crises fréquentes et précoces. Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants de St. Jude ont créé un modèle cortical cortical premier en son genre pour le trouble, étudiant comment il provoque des défauts de développement et l'identification des moyens potentiels de le traiter. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Médecine translationnelle scientifique.
Traitement de Uba5-Le encéphalopathie associée est actuellement limitée à la lutte contre les symptômes et à la gestion des carences graves du ton musculaire et de la capacité physique causée par le trouble. La mutation est récessive, ce qui signifie que deux copies du gène muté sont nécessaires pour déclencher l'encéphalopathie. Cependant, l'une des copies est généralement hypomorphe, ce qui signifie que l'un des gènes fonctionne toujours partiellement.
Si vous regardez les bases de données génétiques, certaines personnes ont deux copies de cet allèle hypomorphe et sont en parfaite santé. Cela nous disait que si nous pouvions amadouer les cellules pour faire suffisamment de copie qui ne fonctionne pas aussi bien, ce pourrait être une thérapie potentielle. «
Heather Mefford, MD, PhD, St. Jude Pediatric Translational Neuroscience Initiative and Department of Cell & Molecular Biology
«Les troubles neurodéveloppementaux sont difficiles à étudier dans les organismes modèles. De plus, le paysage génétique pour Uba5– L'encéphalopathie associée est un facteur important « , a déclaré le premier auteur Helen Chen, PhD, anciennement de la St. Jude Pediatric Translational Neuroscience Initiative et du Department of Cell & Molecular Biology. » Il était impératif pour nous d'utiliser des modèles dérivés du patient, tels que des organes, pour modéliser le trouble et les tests proposés. «
Mefford et son équipe ont mis à profit les avancées technologiques pour créer un modèle qui les aiderait à comprendre comment Uba5-La encéphalopathie associée provoque ses symptômes, donnant un aperçu de la façon dont les médecins pourraient traiter le trouble plus efficacement.
Rassemblévoyant la signalisation de la croissance de la croissance des interneurons GABARGI
L'équipe de Mefford a utilisé des cellules souches pluripotentes induites de patients avec Uba5-Encéphalopathie associée à la croissance des organes corticaux. Ces cultures cellulaires tridimensionnelles imitent l'organisation et le développement des régions du cerveau. Avec ce modèle, les chercheurs ont exploré l'architecture génétique de la maladie, en la comparant à des modèles de contrôle sain.
Les organoïdes étaient étonnamment différents des contrôles de leur fonctionnement. « Les organoïdes des patients sont plus petits, deviennent plus lents et ont augmenté mais moins d'activité électrique organisée », a déclaré Mefford. « C'est un point clé car la plupart de ces patients ont des convulsions difficiles à traiter. »
Les modèles organoïdes corticaux ont également révélé des défauts de développement, notamment la croissance des interneurones GABAergiques ralentis. « Les crises se produisent en raison d'un déséquilibre dans l'excitation neuronale et l'inhibition. Les cellules GABAergiques sont inhibiteurs, ce qui signifie qu'elles empêchent l'hyperactivité, ce qui peut expliquer pourquoi ces patients ont des crises », a déclaré Mefford. « Cela nous dit également que quelque chose de spécifique se passe mal dans le développement lié à ces cellules par rapport aux autres. »
Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont exploré des interventions pour inverser les effets de Uba5 mutation. Ils ont constaté que stimuler l'expression de la copie qui fonctionne partiellement existante de Uba5 a inversé les effets de la mutation, démontrant une voie de traitement potentielle qui mérite une étude plus approfondie.
« Nous sommes ravis des résultats initiaux de nos recherches, et nous continuerons à utiliser notre modèle dérivé du patient pour identifier la fenêtre thérapeutique pour le traitement tout en nous concentrant sur la création de la dose de réponse minimale et des approches de livraison potentielles », a déclaré Chen.
Maladies rares, y compris Uba5-encéphalopathie associée, est incarnée par des groupes de plaidoyer soudés et actifs. « Les familles et les groupes de plaidoyer étaient et sont essentiels à la recherche et restent très engagés. Ils espèrent, mais comprennent également que la recherche effectuée aura un impact sur les futurs individus touchés », a déclaré Mefford. « Les faire impliquer est vraiment un impact. »
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l'étude sont Christy Laflamme, Yong-Dong Wang, Aidan Blan, Nikki Koehler, Renata Mendonca Moraes, Athena Olszewski, Edith Almanza Fuerte, Emily Bonkowski, Richa Bajpai, Alfonso Lavado et Shond.
L'étude a été soutenue par un prix d'épilepsie pédiatrique de Cure Epilepsy cofinancée par Raiden Science Foundation; et les organismes de bienfaisance associés au Syrien libanais américain (ALSAC), l'Organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
